משפט החלבונים: הצדק נעשה ונראה

 

 

חלבונים שונים המצויים בחללם הפנימי של תאים חיים אינם מתקיימים לנצח. החלבונים הם מולקולות מורכבות למדי. הם בנויים כמעין רכבת ארוכה שקרונותיה הם מולקולות של חומצות אמיניות. זהות החומצות האמיניות והסדר שבו הן מסודרות בשרשרת המולקולרית החלבונית, הם הקובעים את זהות החלבון ואת תפקודו. למעשה, אין די בזהות המרכיבים ובסדר הופעתם. השרשרת החלבונית מאורגנת ומפותלת במבנה מרחבי תלת-ממדי ייחודי וקפדני - שכל שינוי בו עלול להוציא את החלבון מכלל שימוש.

 

מכל אלה אפשר להבין, שחלבונים הם מבנים רגישים ועדינים יחסית. די בעליית טמפרטורה, התגברות שיעור הקרינה, או בלחץ פיסי מתון אחר, כדי לשנות את המבנה שלהם ולעשותם חסרי תועלת מבחינתו של התא החי. כל זה אינו נורא כל כך, מכיוון שתאי הגוף מסוגלים לייצר חלבונים חדשים ו"טריים" שיחליפו את החלבונים המזדקנים, או הפגועים.

 

הבעיה היא, שמרחב הפעולה של החלבונים החדשים בתוך התא עלול להצטמצם מאוד כתוצאה מנוכחותם של החלבונים ה"מקולקלים". לכן, אם התאים החיים אינם חפצים להתפוצץ מרוב חלבונים לא מתפקדים שיצטברו בהם בחלוף הזמן, אין להם ברירה אלא להפעיל מנגנון מיוחד שיפרק ויסלק את החלבונים הפגועים. למעשה, התא חייב לסלק גם חלבונים מועילים ו"בריאים" שאין לו בהם עוד צורך. כך, למשל, חלבונים שבאופן נורמלי מעכבים את חלוקת התא, מסולקים כאשר מגיע מועד התא להתחלק. במקרה אחר, חלבונים (גורמי שיעתוק) המבקרים, למשל, ייצור נוגדנים נגד פולש זר (נגיף, או חיידק), מסולקים כאשר המלחמה נגד הפולש מסתיימת בניצחון הגוף, כך שאין עוד צורך בנוגדנים נגד הפולש שהובס. ואכן, פרופ' אברהם הרשקו ופרופ' אהרן צ'חנובר מהפקולטה לרפואה וממכון רפפורט של הטכניון בחיפה גילו את מנגנון הפירוק והסילוק הזה, המבצע אתאחד מתהליכיהחיים הבסיסיים ביותר. תגלית זו זיכתה אותם בפרס נובל לכימיה לשנה זו.

 

פרופ אהרן צ'חנובר מבהיר, כי למעשה קיימות בתא שתי מערכות לסילוק חלבונים. מערכת אחת, המבוססת על אנזימים (פרוטאזות) הפועלים באברון התוך-תאי הקרוי ליסוסום, אחראית לפירוקם של חלבונים הבאים מחוץ לתא. לעומת זאת, המערכת שגילו פרופ' הרשקו ופרופ' צ'חנובר מסלקת את החלבונים הפגועים (ואת החלבונים הבריאים שסיימו את תפקידם), של התא עצמו. "מערכת זו", אומר פרופ' צ'חנובר, "חייבת להתאפיין בשתי תכונות בסיסיות. היא חייבת להיות מסוגלת להכיר ולזהות את החלבונים שיש לפרקם, ולהבדילם מאלה שייוותרו בחיים. בנוסף לכך, כמו כל יתר התהליכים המבוקרים בתא, היא חייבת לצרוך אנרגיה, אחרת היא תפעל ללא הרף ותפרק במהירות את התא החי כולו".

 

הרשקו וצ'חנובר חיפשו את מערכת פירוק החלבונים שתענה על ההגדרות האלה בתאי דם אדומים המצויים בתהליך ה"הבשלה" (רטיקולוציטים), טרם הבשלתם לתאי דם בוגרים (אריתרוציטים) וצאתם מתחום לשד העצם. בתאים אלה, ההופכים בהדרגה ל"שקים" חסרי גרעין הנושאים המוגלובין, מתחולל תהליך מואץ של פירוק חלבונים עצמיים, ולפיכך הם נוחים ומתאימים לחקר מנגנון פירוק החלבונים. תאים אלה הם חסרי ליסוסום, ולכן לא מתקיימת בהם פעילות "רקע" שעלולה להפריע לזיהוי התהליכים של פירוק החלבונים העצמיים של התא.

 

בתאים אלה גילו פרופ' הרשקו ופרופ' צ'חנובר את מערכת האוביקוויטין, שפירסמה אותם בעולם המדעי כולו, ושעל גילויה זכו בפרס נובל. האוביקוויטין הוא, למעשה, חלבון הנצמד לחלבונים אחרים ש"עשו את שלהם" ושיש לפרקם. כלומר, הוא מהווה "סמן מוות". צימוד זה של האוביקוויטין לחלבונים "בני מוות" הוא לב תגליתם של הרשקו וצ'חנובר; אפשר לומר, שהיא מבוססת על הכלל הידוע "אמור לי מי חברך, ואומר לך מי אתה". הרשקו וצ'חנובר גילו, שבתאים קיימת משפחה שלמה של חלבונים שניתן לכנותם "חלבונים מרשיעים". חלבונים אלה נקשרים לחלבונים פגועים, ומאפשרים את היצמדות האוביקוויטין אליהם. האוביקוויטין עצמו מצטרף אל מכלולים חלבוניים כאלה, הכוללים "חלבון מרשיע" עם "חלבון מורשע".

 

ההיצמדות הראשונה של מולקולת אוביקוויטין למולקולת חלבון המיועדת לפירוק, היא, למעשה, רק תחילתו של התהליך. לאחר השלב הראשוני הזה נצמדות מולקולות נוספות של אוביקוויטין למולקולת האוביקוויטין הראשונה. כך נוצר מעין "עץ מסתעף" של מולקולות אוביקוויטין, על גבו של החלבון המיועד לפירוק. המבנה הזה, של חלבון ועליו "עץ" של אוביקוויטין, מזוהה על-ידי אנזים ייחודי (פרוטאוזום), שאינו מזהה את האוביקוויטין או את חלבון המטרה כשהם אינם צמודים זה לזה. אנזים זה קוטע את חלבון המטרה המיועד לפירוק ומפריד אותו למולקולות בודדות של חומצות אמיניות, שיכולות עכשיו להשתתף בתהליכי הבנייה של חלבונים חדשים בתא. גם האוביקוויטין עצמו ממוחזר, ויכול בשלב זה לחזור ולשמש "תג מוות" לחלבונים נוספים.

 

במחקרי המשך התברר, שקיימים חלבונים "מרשיעים" רבים, שכל אחד מהם נצמד לחלבון אחר, או לכמה חלבונים, כאשר הוא מזהה בהם תכונות של "חולשה" או פגיעה.

 

מערכת האוביקוויטין מעורבת גם בפירוק חלבוני הציקלין, תהליך שמהווה את האות שניתן לתחילת התהליך של התחלקות והתרבות התאים. תהליך זה חיוני לפעולתן התקינה של רקמות הגוף, אך באותה מידה הוא גם אחד משלבי המפתח בהתפתחותם של גידולים סרטניים. הבנת התפקיד שממלאת מערכת האוביקוויטין בשלב זה עשויה לאפשר שליטה ובלימה של תהליכי התחלקות והתרבות תאים לא רצויים. קשר סרטני נוסף של מערכת האוביקוויטין מבוסס על העובדה, שהתאים הסרטניים מעוניינים להימנע עד כמה שאפשר ממוות תאי מתוכנת (אפופטוסיס), שיכול להתחולל כתוצאה מהקרנות או מטיפולים כימיים נוגדי סרטן. מתברר, שמערכת האוביקוויטין מפרקת את האנזימים המשרים את תהליכי המוות התאי המתוכנת, כך שעיכובה עשוי לפגוע בתאים הסרטניים ולהגביר את יעילותם של טיפולים נוגדי סרטן.

 

מצבים אחרים שבהם רצוי להאט ככל האפשר את פעולתה של מערכת האוביקוויטין הם מצבי מחלה או תנאים פיסיים שבהם עלולה מערכת האוביקוויטין לאפשר לגוף "לאכול את עצמו מבפנים". תהליך כזה עלול להתרחש, למשל, במחלת הסוכרת, שכתוצאה ממנה הגוף מצוי במצב של מחסור באנרגיה, בשל אי-היכולת לנצל את הסוכר המצוי בדם. כדי להתגבר על המגבלות הנובעות מהמחלה, ולמלא את המחסור באנרגיה, מפרק הגוף את חלבוניו שלו ומשתמש בהם להפקת אנרגיה. תהליך זה, המבוצע באמצעות מערכת האוביקוויטין, עלול לגרום דלדול שרירים מסוכן, תופעה העלולה להתחולל גם כתוצאה מריתוק ממושך למיטה. יכולת שליטה ומניפולציה של מערכת האוביקוויטין עשויה לסייע לבלימת התהליך הלא רצוי הזה.