שדות הכוח הנצחיים

 

אפשר להניח בביטחון יחסי שאטומים ומולקולות אינם פועלים על פי ציווי של ערכים חברתיים, או רגשות נעלים. ואף על פי כן, הם נצמדים אלה לאלה בבררנות שמזכירה הן את ייחודיותה והן את עוצמתה של אהבה בין בני-אדם. אם זוכרים שבני-האדם, כמו כל שאר עולם החי והצומח, לא היו יכולים להתקיים כלל אילמלא אותה נטייה של מולקולות להיצמד זו לזו באופן ייחודי כל כך, כמו על פי תוכנית-אב עליונה, כי אז אפשר להבין את החשיבות הרבה שמדענים בכל העולם מייחסים להבנת החוקים והכוחות שפועלים מאחורי הקלעים של התופעה האוניברסלית הזאת.

 

ההכרה המולקולרית בולטת ביותר ככל שהדברים אמורים בחלבונים, המהווים את עיקר מניינו ובניינו של החומר היבש בכל גוף חי. חלבון הוא מעין שרשרת ארוכה המורכבת מ"חרוזים" שהם מולקולות קטנות של חומצות אמיניות. שילובים שונים של 20 סוגים של חומצות אמיניות יוצרים, בגוף האדם למשל, כארבעים אלף סוגי חלבונים. רוב המחלות וההפרעות הבריאותיות הידועות כיום נובעות מחוסר או מעודף של חלבונים מסוימים בגוף, או מתקלות בתפקוד הנכון של החלבונים האלה. במקרים רבים התפקוד שלהם מתבטא ביכולתם "לזהות" מולקולות אחרות, להיקשר ולהיצמד אליהן. כמעט כל התרופות הידועות הן מולקולות (טבעיות אוסינתטיות), שמוחדרות לגוף כדי להיצמד לחלבון כלשהו, ובכך להשפיע על תפקודה של אחת, או יותר, ממערכות הגוף.

 

תא חי מכיל בקרבו שלל רחב של מולקולות אורגניות (הכוללות אטומי פחמן). הקטנות שבהן מכילות עשרה או עשרים אטומים, ואחרות, ענקיות, כגון מולקולות חלבוניות, כוללות אלפי אטומים. בין האטומים שבמולקולות הקטנות, כמו בין החומצות האמיניות שמרכיבות את החלבונים, קיימים קשרים קו-ולנטיים, שהם קשרים חזקים השומרים על מרכיבי המולקולה יחד, בסדר הנכון. בנוסף לכך פועלים בתוך החלבון כמה סוגי קשרים שאינם קו-ולנטיים. אלה הם קשרים וכוחות חלשים יחסית, אבל הם המעצבים את מבנהו המרחבי המקופל של החלבון. במובן מסוים, אפשר לראות את רשת הכוחות והקשרים שפועלת בין מרכיבי החלבון כמעין מחשב אנלוגי המחשב בכל פעם מחדש את צורתה המרחבית של המולקולה - ותמיד מגיע לאותה תוצאה. יכולת חישוב זו מפליאה במיוחד על רקע העובדה שכל מחשבי-העל הדיגיטליים הקיימים כיום עדיין רחוקים מרחק רב מיכולת לחשב את המבנה המרחבי של חלבון, על פי הנתונים של כל מרכיביו.

 

ברשת הכוחות החלשים יחסית האלה אפשר למנות קשרים מימניים, קשרים יוניים (המבוססים על הקשר החשמלי הקלאסי בין מטענים חשמליים חיוביים ושליליים), קשרים הידרופוביים ("העדפה" של מולקולות שומניות להיצמד זו לזו ולהתרחק ממים), קשרים דיפוליים (משיכה בין זוגות מטענים בדומה למגנטים), וכן כוחות ואן דר ואלס שפועלים, למשל, בין המולקולות בגביש של יוד.

 

הקשרים החלשים יחסית האלה, שאינם קו-ולנטיים, הם האחראים גם להכרה הייחודית בין שתי מולקולות שונות. הדבר נכון גם להכרה בין חלבון לבין מולקולה קטנה, כגון אדרנלין, וגם להיצמדותן של מולקולות חלבוניות גדולות זו לזו. ההכרה תלויה במידת ההתאמה בין המבנים המרחביים של המולקולות, התאמה שמזכירה את זו שבין מפתח למנעול או בין חלקי תצרף (פאזל). כללית, ההתאמה בין מולקולות תלויה בכוחות הפיסיקליים הפועלים בין מרכיביה של כל מולקולה. זו שאלה של סך כל כוחות המשיכה והדחייה בין כל האטומיים שמרכיבים את שתי המולקולות. כתוצאה מפעולתם המעורבת של כל הכוחות הרבים והשונים האלה נוצר סביב כל מולקולה מעין "ענן של כוחות", שהוא אופייני וייחודי לכל סוג של מולקולה.

 

השאלה היא, כיצד ישפיעו שדות הכוח המורכבים על ההתאמה בין יחידות משנה של המולקולות הנצמדות. האם אפשר לחזות מראש איזה אטום ממולקולה מסוימת יעגון מול איזה אטום במולקולה אחרת? איזה קשר, ואיזו עוצמת קשר יתקיימו בכל אחד מהאתרים שבהם מולקולה אחת "עוגנת" על פניה של מולקולה שנייה? זוהי בעיית העגינה, שהיא (כמו שאלת קיפול החלבונים), אחת מהשאלות הפתוחות החשובות במדעי החיים כיום.

 

לרוב המולקולות החלבוניות בעולם החי יש באיזשהו מקום בעולם "נפש תאומה" שאותה היא "מכירה" מראש, ואליה היא תיצמד כששדות הכוח שלהן משתלבים זה בזה בהרמוניה יחסית. מולקולה כזאת יכולה לחפש ולמצוא את "הנפש התאומה" שלה גם בקרב מיליוני מולקולות שאינן מתאימות לה. במקרים מסוימים תיתכן התאמה חלקית בין מולקולות, דבר שיאפשר להן להיצמד זו לזו בעוצמה חלשה יחסית, או למשך זמן לא רב. האפשרות הזו - שמתחוללת גם בדרך הטבע - מנוצלת היטב בידיהם של מפתחי תרופות היוצרים תחליפים ש"מפתים" חלבונים מסוימים להסתפק ב"מה שיש", ולהיצמד לבן הזוג, או לבת הזוג התחליפיים.

 

בסוף שנות ה-80 ובתחילת שנות ה-90 חקר פרופ' דורון לנצט, אז במחלקה לחקר ממברנות וביופיסיקה במכון, את השאלה הבסיסית הזו. הוא הציע להתייחס להכרה המולקולרית כאל שאלה סטטיסטית, ולהתעלם לזמן מה מן הסיבוך שבחיזוי ההתנהגות הפרטנית של כל זוג מולקולות. הרעיון המרכזי צמח מן ההבחנה שקיימת אנלוגיה בין רשת ההגנה שהמערכת החיסונית צריכה לפרוש לבלימתם של אנטיגנים רבים ושונים, לבין חוש הריח הזקוק להכרה של אלפי חומרי ניחוח. בעבר עלתה השאלה, האם אפשר לקבוע כמה נוגדנים חייבים להיות מראש במערכת החיסונית, כדי שאחד מהם, לפחות, ייצמד לכל חומר זר בעוצמה מתאימה שתאפשר למערכת החיסונית להיכנס לפעולה. פרופ' לנצט הציע, שקיימת אולי נוסחה אוניברסלית שתתאר במובן זה את מערכת הריח ואת מערכת החיסון בעת ובעונה אחת.

 

ביחד עם תלמידי המחקר דאז, אלה סדובסקי ואייל זיידמן, החל פרופ' לנצט לבחון את האפשרות ליצור נוסחה שתתאר במדויק את היחס הכמותי בין עוצמת הקישור הנדרשת לבין מספר סוגי הקולטנים שצריכה מערכת רב-קולטנית להכיל. נקודת המוצא למחקר הייתה ההנחה, שנוסחה כזאת עשויה לנבוע מתיאור כמותי הסתברותי של מולקולות העוגנות זו על פני זו. בחינה מדוקדקת העלתה שההיצמדות, או ההכרה, תלויה בשלושה פרמטרים: אנרגיית הקשר האופיינית בין זוג מרכיבים אטומיים בכל אתר על פני המולקולות; מספר המרכיבים השונים שאפשר להציב בכל אתר; והמספר הכולל של אתרים במשטח ההיצמדות. החוקרים בדקו ומצאו, שאכן אפשר לחשב ולחזות מראש את היחס הכמותי בין עוצמת הקישור לבין מספר סוגי הנוגדנים שלהם זקוקה המערכת החיסונית, באמצעות חיזוי התפלגות הזיקות בין חומר כלשהו לבין כל אחד מהקולטנים שבקבוצה הנחקרת. החוקרים הופתעו במידת מה לגלות, שהנוסחה שקיבלו היא, למעשה, יישום של נוסחת הבינום, הדומה לזו שמשמשת, למשל, לחישוב התפלגות הסיכויים לקבלת מספרים שונים של ניחושים נכונים בהגרלת הטוטו.

 

לפני כעשור שנים פירסמו פרופ' לנצט ותלמידיו שני מאמרים שבהם נבחנה הנוסחה מול מדידות שבוצעו על נוגדנים מבעלי-חיים שלא חוסנו מעולם, ושאפשר להניח בביטחון יחסי כי המערכת החיסונית שלהם מכילה כמויות שוות של כל סוגי הנוגדנים. בדרך כלל, חוקרי המערכת החיסונית מתייחסים למדידות כאלה כאל "רעש" שיש להחסיר אותו ולהתעלם ממנו כדי להבחין בקישור הספציפי שהם חוקרים. אך במקרה זה ה"רעש" היה האות שאותו ביקשו החוקרים למדוד. כך הושג אישור ראשוני של התיאוריה. חלק מהפיתוח התיאורטי של הנוסחה נעשה בשיתוף עם פרופ' אפרים קציר, שקבוצת המחקר שהוא עומד בראשה תרמה במשך שנים רבות לפתרון שאלת העגינה של מולקולות ביולוגיות.הנוסחה שפותחה משמשת בסיס למודל הקרוי "התפלגות זיקות קולטנים". בעזרתו הצליח פרופ' לנצט לחזות נכונה את מספר קולטני הריח, ולהסביר מדוע מערכת חיסונית בסיסית מכילה כעשרה מיליון נוגדנים, בעוד שמערכת חוש הריח מסתפקת בכאלף קולטנים בלבד. נוסחת הבינום מתרצת זאת בהתבסס על כך שעוצמת הקשר האופטימלית בין נוגדנים לאנטיגנים גדולה בהרבה מעוצמת ההכרה הדרושה בין חומרי ריח לבין קולטני הריח באף.

 

מחקרים נוספים שביצעו מאז חוקרים רבים, במקומות שונים בעולם, מדדו תגובה בין חלבון מטרה לבין מולקולות שנכללו ב"ספריות אקראיות" של חומרים כימיים שונים. ספריות מסוג זה, למשל, ספרייה הכוללת את כל 64 מיליון הפפטידים (חלבונים קצרים) באורך של שש חומצות אמיניות, משמשות כלי מרכזי בפיתוח תרופות חדשות. הרעיון הוא שבשל האופי ההסתברותי של ההכרה, וכצפוי לפי מודל התפלגות זיקות הקולטנים, תימצא בכל ספרייה תרכובת אחת או יותר שתגיב עם חלבון המטרה. כך נצברו נתונים רבים המקשרים את גודל הספרייה שבה משתמשים לבין עוצמת הקשר של חלבון המטרה עם המולקולה המתאימה ביותר. מדענים נוספים גילו "יחס מיסתורי": כדי להבטיח עלייה בשיעור של פי עשרה באנרגיית הקישור, יש להגדיל את מאגר האפשרויות במערכת פי מאה.

 

פרופ' לנצט ותלמידיו, שי רוזנוולד ורן כפרי, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון, אספו וניתחו נתונים כאלה מכל רחבי העולם, בתקווה שמבט כולל ומשולב על כל הנתונים הללו יוכל לאשש את מודל התפלגות זיקות הקולטנים ואת נוסחת הבינום. במחקר זה, שתוצאותיו פורסמו באחרונה בכתב העת Journal of Theoretical Biology, נמצאה התאמה טובה בין המודל לבין הנתונים שהתקבלו בניסויים, כולל הסברת היחס ה"מיסתורי". התאמה זו עולה במידה רבה על מידת ההתאמה של מודלים מוצעים אחרים. פרופ' לנצט: "אנו מקווים להמשיך ולהתקדם במחקר בסיסי זה, העשוי להיות צעד חשוב בדרך לתיאור מתמטי מלא של ההכרה המולקולרית. תיאור כזה עשוי לשפר במידה ניכרת את יכולתנו להבין תהליכים ביולוגיים רבים ושונים, ובנוסף לכך, הוא עשוי לשמש כלי עזר בתעשיית התרופות המתקדמות של העתיד".