מגעים ונגיעות

 

מחלת הסרטן מתפתחת כאשר גנים (אונקוגנים) שבדרך הטבע נועדו להפעיל התרבות רצויה של תאים, יוצאים מכלל שליטה ומחוללים התרבות לאמבוקרת. במקרה אחר יכול הסרטן להיגרם כתוצאה מ"קילקול" בגנים שנועדו לעכב את התרבות התאים. במקרה זה התחלקות התאים דוהרת קדימה כמו מכונית שאיבדה את בלמיה. בשני המקרים, התוצאה היא התרבות לא מבוקרת של תאים, כמו המטאטאים המתרבים ללא הפסקה באגדה הידועה "שוליית הקוסם", המאיימים בסופו של דבר להשמיד את בעל הבית שלהם.

 

פרופ' אברי בן-זאב, מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן למדע, מתעניין בתקשורת בין תאים, המבוססת על"חוש המישוש" של התאים הנוגעים זה בזה,ובתפקיד שהתקשורת הזאת ממלאת בהתפתחות מחלת הסרטן. פרופ' בן-זאב: "זה יותר מעשרים שנה אנו מתעניינים בשאלה הבסיסית: איך התאים מפרשים אתהאותות המועברים אליהם באמצעות מגעים בין תאים. במיוחד אני מעוניין לברר כיצד המסרים התקשורתיים, שמתחילים כמגעים בין התאים, עוברים בדרכים ביוכימיות מקרום התא דרך החלל התוך-תאי, עד לגרעין התא, שם הם מפעילים גנים מסוימים". למציאת תשובה לשאלה זו נודעת חשיבות רבה, מכיוון ששיבושים בתקשורת המגע הם מהמאפיינים הבולטים של תאים סרטניים.

 

פרופ' בן-זאב החליט לחקור את החלבונים הממלאים תפקיד בתקשורת המגע. באחרונה הוא פנה, באופן טבעי, אל החלבון בטה-קטנין, הפועל בשני קצוות המסלול התקשורתי: הוא מצוי מתחת לקרום התא, וממלא תפקיד חשוב במנגנון המגע בין תאים, ובאותה עת הוא גם פועל בגרעין התא, שם הוא ממלא תפקיד בבקרת הביטוי של גנים שונים. זהו חלבון השמור היטב באבולוציה, הממלא תפקיד חשוב בבקרת ההתפתחות העוברית בבעלי-חיים שונים, החל מזבובי פירות וכלה בבני-אדם. בעבר מצא פרופ' בן-זאב, שכאשר מולקולות הבטה-קטנין מצטברות בכמויות גדולות מדי - בתאים רגילים ובתאים סרטניים כאחת - הן מתרכזות בגרעין ולא בסמוך לפני השטח של קרום התא. מכאן עלתה השאלה, אילו גנים, בדיוק, מפעיל החלבון בטה-קטנין, כאשר הוא מצטבר בגרעין התא?

 

מדעני המכון גילו לפני כמה שנים, שבטה- קטנין פעיל מדי בהפעלת גנים כגון ציקלין D1 המעודדים חלוקת תאים בכ-90% מגידולי סרטן המעי הגס, ובאחוז קטן יותר של חולים במחלות סרטניות אחרות. מדענים רבים ניסו לגלות את הגנים המופעלים על-ידי בטה-קטנין, שפעילותם המוגברת יוצרת בתא את הנטייה להתרבות בלתי-מבוקרת. יחד עם תלמידת המחקר מראליס קונאצ'י-סורל, ובשיתוף עם חברת QBI , החליט פרופ' בן-זאב לנסות ולפתור את התעלומה. לשם כך השתמש בשבב די-אן-אי שכלל כ10,000- גנים, כדי לגלות חלק מהגנים המהווים יעד לפעילותו של החלבון בטה-קטנין (בניסוי זה השתמשו בגרסה פעילה במיוחד של החלבון). פרופ' בן-זאב: "ציפינו למצוא גנים ששולטים באופן ישיר בתהליך ההתרבות של התאים. אך להפתעתנו הרבה גילינו בראש הרשימה גן שמקודד חלבון מוכר אשר נמצא בקרום החיצוני של התא, וממלא תפקיד במנגנון המגעים הבין-תאיים, הקרוי Nr-MAC, ושלפי הידוע הוא פעיל בתאי מוח בלבד. האפשרות שהגן הזה והחלבון שהוא מקודד עשויים להיות מעורבים בסרטן, הפתיעה אותנו ואת עמיתינו בעולם".

 

כדי לוודא שאכן מתקיים דו-שיח בין Nr-MAC לבטה-קטנין, השתמשו פרופ' בן- זאב וקונאצ'י-סורל בשיטות מסורתיות של ביוכימיה וביולוגיה מולקולרית. הם מצאו, שאכן אפשר להפעיל את Nr-MAC באמצעות ביטוי של בטה-קטנין במגוון תאים. בהמשך החדירו החוקרים את Nr-MACלתאים שבהם הגן הזה אינו פעיל בדרך כלל. התוצאה: תנועה מוגברת של התאים ויכולת משופרת לסגור פצעים מלאכותיים, אך גם נטייה מסוכנת של התאים להמשיך ולהתרבות גם בצפיפות רבה. למעשה, כשהזריקו את התאים שבהם מתבטא הגן Nr-MAC לחיות מעבדה, הם גילו שתאים אלה נוטים ליצור גידולים במהירות. ממצא זה אישר את מעורבותו של הגן בהתפתחות הסרטן.

 

במטרה לבחון את הקשר בין Nr-MAC ובטה-קטנין בתהליכי ההתפתחות של גידולים סרטניים בבני-אדם, עברו פרופ' בן-זאב וקונאצ'י-סורל, יחד עם ד"ר תמר בן-ידידיה, לבחון את הביטוי של Nr-MAC בתאי אדם בתרבית: תאי עור סרטניים (מלנומה) ותאים שנלקחו מגידולים סרטניים במעי הגס. הם מצאו, שבתאי העור הסרטניים מתחולל ביטוי רב של Nr-MAC , יחד עם פעילות רבה של בטה-קטנין. למעשה, הביטוי של Nr-MAC התגבר בהתאמה לעלייה בפעילותו של בטה-קטנין.

 

בשלב זה הזריקו החוקרים לעכברים את תאי המלנומה האנושיים שבהם נצפה ביטוי של Nr-MAC ברמות שונות, ושוב מצאו קשר ברור בין נוכחות החלבון לבין הנטייה ליצור גידולים סרטניים שמתפתחים במהירות. בניסוי שבוצע ברקמות אדם שנלקחו מגידולים סרטניים במעי הגס - אשר בהם נמצאה פעילות יתר של בטה-קטנין - התקבלו תוצאות מרשימות עוד יותר: בכל 12 הדגימות שנבחנו נמצא ש- Nr-MAC מתבטא בכל הרקמות הסרטניות של המעי, אך לא ברקמות המעי הבריאות. על סמך ממצאים אלה הסיק פרופ' בן- זאב, שהגן Nr-MAC שמקודד חלבון שהיה ידוע כבעל תפקיד במנגנון המגע הבין-תאי, הוא גן מטרה חשוב אשר מופעל על-ידי בטה-קטנין, ופעילותו גורמת התרבות בלתי-מבוקרת של תאים.

 

בניסוי נוסף הצליחו החוקרים לעצור את התנועה המוגברת של תאי המלנומה בתרבית, באמצעות הוספת נוגדנים שחסמו את החלק של מולקולת ה- Nr-MAC הבולט אל מחוץ לקרום התא. ממצא זה עשוי להצביע על דרכים אפשריות לפיתוח טיפולים חדשים בסרטן העור ובסרטן המעי הגס. לטיפולים עתידיים אלה עשוי להיות יתרון הנובע מהעובדה שהם יתבססו על טיפול בחלק החיצוני של מולקולת ה- Nr-MAC ,שאפשר להגיע אליו בקלות יחסית, ללא צורך לחדור אל תוך התאים.