מכתבים לעורך גנטי

 

 

עורכים הם אנשים אכזריים. הם רגילים לקבל טקסט שמישהו יצר בעמל רב, ואחר כך הם עושים בו כבתוך שלהם: קוטעים, מחברים, מעבירים קטעים, מוחקים קטעים אחרים שלא מוצאים חן בעיניהם. את כל אלה הם עושים על-פי "שיקולי עריכה", שאין אדם בעולם שיצליח לנסח אותם בחדות. אבל האמת היא שהם (העורכים) לא אשמים. ייתכן שהם פשוט פועלים מכוחו של ציווי טבעי קדמון האחראי גם לפעולות הטבעיות הבסיסיות ביותר, כמוהעברת מידע מהחומר הגנטי האגור בגרעין התא אל הריבוסומים שקוראים את המידע הזה ויוצרים על-פיו חלבונים.

 

במשך שנים רבות סברו הביולוגים, שהמידע הכלול בטקסט הגנטי נשמר בקפדנות, אבל במשך הזמן התברר שבדרכו מהגנים אל הריבוסומים עובר הטקסט הגנטי שינויים רבים ושונים, מעין תהליך של "הבשלה", המזכיר במידה רבה את עבודתו של עורך: קיטועים, חיבורים, מחיקות. הכרת "שיקולי העריכה" האלה עשויה לסייע בהבנת האבולוציה והגורמים להתפתחותן של מחלות גנטיות שונות.

 

על פי התפיסה הראשונית של הגנטיקה המולקולרית, תהליך היצירה של חלבונים בגוף מתחיל כאשר הסליל הכפול של מולקולת הדי-אן-אי בגרעין התא נפתח, ומול הגדיל נושא המידע נוצר (על פי עקרון ההתאמה בין ארבע ה"אותיות" שבהן כתוב הצופן הגנטי), גדיל בודד של מולקולת קדם אר-אן-אי שליח, המתפתחת בהמשך למולקולת אר-אן-אי שליח. גדיל בודד זה יוצא לדרכו אל מחוץ לגרעין התא, אל הציטופלסמה שבה מצויים הריבוסומים הקוראים את הצופן הגנטי ויוצרים על-פיו חלבונים. החיים היו יכולים להיות פשוטים למדי אם אכן כך היו מתנהלים הדברים. אלא שפיליפ שארפ וריצ'רד רוברטס גילו, שהתיאור הזה אינו אלא "מסגרת" שבתוכה מתחוללים תהליכי ביניים רבים המתבצעים בדרך דומה לדרך שבה טקסטים שונים נערכים, מוגהים ומובאים לדפוס. הם מצאו שמולקולת הקדם אר-אן-אי שליח, המהווה העתק של רצף הדי-אן-אי, נקטעת במקומות שונים, כך שקטעים מסוימים שלה מוצאים ממקומם ו"מבוטלים", בעוד הקטעים האחרים (הנשארים), "מצמצמים רווחים", נצמדים זה לזה ויוצרים "סדר גנטי חדש". בהמשך התברר שהקטעים ש"מבוטלים" או "נותרים על רצפת חדר העריכה" בתהליך הזה (הקרויים אינטרונים) אינם נושאים מידע הדרוש לבניית החלבון; ואילו הקטעים שנותרים ומתחברים זה לזה (הקרויים אקסונים), יוצרים בהתחברם את הרצף הגנטי ה"אמיתי", הצופן את המידע הדרוש לבנייתו של החלבון. על תגליתם זו זכו השנים בפרס נובל לרפואה לשנת 1993.

 

אבל כיצד "יודע" הטבע להבדיל בין המקטעים הגנטיים נושאי המידע (אקסונים), למקטעים הכוללים "טקסט" חסר משמעות (אינטרונים)? סברה אחת שרווחה זמן רב אומרת, שבתחילתו של כל "אינטרון" מצוי רצף קבוע של שמונה "אותיות" גנטיות; מעין "פקודה גנטית" שמשמעותה "סוף ציטוט", או בפשטות: "כאן יש לבצע חיתוך". פתרון כזה אמנם היה עשוי לפתור את הבעיה, אלא שבמשך הזמן התברר שבתוך האינטרונים עצמם מופיעים לא מעט רצפים כאלה (אותן שמונה "אותיות" גנטיות, באותו סדר הופעה). כלומר, פקודת החיתוך הגנטית מופיעה גם במקומות רבים שחיתוך בהם יגרום להיווצרות חלבון פגום, שבמקרים מסוימים עלול להיות רעיל ולגרום נזק. כיצד, אם כן, "יודע" הטבע להבחין בין פקודות חיתוך שנכון לבצען לבין פקודות חיתוך שרצוי מאוד לא לקיימן?

 

כאן, פחות או יותר, נכנסו לתמונה פרופ' יוסף שפרלינג מהמחלקה לכימיה אורגנית במכון ויצמן למדע, ושותפתו המדעית בעשרים השנים האחרונות, שהיא גם רעייתו, פרופ' רות שפרלינג מהמחלקה לגנטיקה באוניברסיטה העברית. השניים, וחברי קבוצת המחקר שלהם, הבחינו בעובדה שלפני "פקודת החיתוך" הבלתי-נכונה מופיע אחד משלושה רצפים גנטיים, בעלי שלוש אותיות: TGA, או TAG , או TAA. רצפים משולשים אלה מהווים מעין "תמרורי עצור" גנטיים. הפרופסורים יוסף ורות שפרלינג מציעים, שהופעה של אחד מ"תמרורי העצור" האלה בצמידות לאות ה"סוף ציטוט" בעל שמונה האותיות - מבטלת ומונעת את פקודת החיתוך. השניים בחנו את השערתם במודל ממוחשב על פני 446 גנים המצויים בתאי אדם, ומצאו שברוב מוחלט של המקרים (89%) מופיע אחד מהרצפים המשולשים האלה ("תמרורי העצור") לפני סימן ה"סוף ציטוט" בעל שמונה האותיות, במקומות שבהם אין לבצע חיתוך (כלומר, שחיתוך בהם יביא להיווצרותו של חלבון רעיל).

 

בסדרת ניסויים שנועדה לבחון את התגלית הזאת בתאי אדם בתרבית הצליחו החוקרים לשלב את אחד מ"תמרורי העצור" במקומות שונים על-פני הרצף הגנטי לפני סימן "סוף ציטוט" טבעי, ומנעו בכך חיתוך לא נחוץ ובלתי-רצוי בתהליך החיתוך וההדבקה של האינטרונים והאקסונים. בסדרת ניסויים נוספת עלה בידיהם לבצע את התהליך ההפוך: הם הוציאו "סימן עצור" טבעי, ובכך גרמו לחיתוך במקום שלא נועד לכך בדרך הטבע. ממצאים אלה פורסמו באחרונה בכתב העת "רשומות האקדמיה האמריקאית למדעים" (PNAS). בצוות המחקר השתתפו גם החוקר הבתר-דוקטוריאלי בינגווי לי, ותלמידי המחקר גלית יהלום, חיים וכטל ואילנה מרימי.

 

מכיוון שתהליכי החיתוך וההדבקה של האינטרונים והאקסונים מתחוללים במולקולת הקדם אר-אן-אי שליח בתוך גרעין התא, עוד לפני שהמולקולה יוצאת אל הציטופלסמה, מעלים הממצאים האלה הנחה בדבר קיומה של "מערכת קריאה" הפועלת בתוך תחום הגרעין. עד כה סברו רוב המדענים, כי רק בחלל התא, בציטופלסמה, קיימות מערכות (דוגמת הריבוסום, בית החרושת לחלבונים של התא), המסוגלות לקרוא את הרצף הגנטי. אי-ההתאמה הזאת, שבין הסברה הרווחת לבין ממצאיהם החד-משמעיים של מדעני המכון והאוניברסיטה העברית, תעמוד בעתיד הקרוב במרכז מחקריהם של מדענים רבים בארץ ובעולם.