הינך נמצא כאן

שיטה ממוחשבת לייצור חלבונים מלאכותיים

תאפשר לעצב תרופות חדשות ולשפר יעילות של נוגדנים
26.09.2017

השוואה בין מודלים ממוחשבים (בירוק) למבנים ניסיוניים (בסגול). דיוק ברמת האטום הבודד הן במבנה הכללי (משמאל) והן במקטעי הלולאות (מימין)

חלבונים – ה"מכונות" המולקולריות שמפעילות את רוב פעולות החיים במערכות ביולוגיות – נוצרים בתהליך שמתחיל ברצף גנטי שמקודד את המבנה שלהם, ומסתיים בקיפול השרשרת החלבונית ויצירת מבנה תלת-ממדי מדויק החיוני לפעילותו של החלבון. טעות או שינוי ברצף הגנטי עלולים לגרום לכך שהמבנה שייווצר לא יוכל לבצע כראוי את ה"תפקיד" שהועיד לו הטבע. מדובר במערכת מורכבת מאוד שנוצרה והשתכללה במשך מיליארדי שנות אבולוציה. מכאן אפשר להבין מדוע עיצוב חלבונים מלאכותיים נחשב במשך שנים רבות כמטרה ש"אולי נצליח להשיגה בעתיד". ואולם מחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע שהתפרסם אתמול ברשומות האקדמיה הלאומית למדעים של ארה"ב (PNAS) עשוי לקרב אלינו את העתיד.

ד"ר שראל פליישמן, תלמידי המחקר דרור ברן, גבריאלה פשולה, גדעון לפידות, וחברים נוספים בקבוצת המחקר של ד"ר פליישמן במחלקה למדעים ביומולקולריים פיתחו שיטה ממוחשבת שמאפשרת להם ליצור מבנים חלבוניים מלאכותיים (למשל, אנזימים או נוגדנים), לרבות כאלה שאינם קיימים בטבע. כך למשל, אם ברצונם לייצר נוגדן או אנזים בעל מבנה פיסי מסוים, במטרה שהוא ייקשר למבנה אחר, או יבצע פעולה כימית מוגדרת, הם מחשבים את הרצף הגנטי המדויק שיוביל להיווצרות שרשרת חלבונית מתאימה – שתתקפל ותיצור את המבנה התלת-ממדי הרצוי. אלא שבניסויים חוזרים ונשנים התברר שהאנזימים או הנוגדנים ה"מעוצבים" האלה אינם מתפקדים. כמו נרות חנוכה, גם המבנים האלה היו בבחינת "לראותם בלבד".

מה יש באנזים או בנוגדן טבעי, שאין באותו אנזים או נוגדן שנוצרו באופן מלאכותי? מדוע שני מבנים בעלי אותו הרכב כימי, ובעלי אותם מאפיינים פיסיים, נבדלים כל כך זה מזה בכל מה שקשור לתיפקוד כימי וביולוגי?"

כאן, פחות או יותר, נכנס לתמונה תלמיד המחקר גדעון לפידות. הוא שאל את עצמו, ואת חבריו לקבוצה: מה יש בנוגדן טבעי, שאין באותו נוגדן שמעוצב במחשב? מדוע שני מבנים בעלי הרכב כימי דומה נבדלים כל כך זה מזה בכל מה שקשור לתיפקוד כימי וביולוגי?

הוא החליט להתמקד ב"לולאות", אותם איזורים במולקולת הנוגדן, להם יש מבנה מורכב ולא חוזר  על עצמו. מתברר שאותן לולאות ייחודיות ממוקמות ב"איזורי ההכרה" של הנוגדנים, ובהרבה אנזימים, באיזורים בהם הם פועלים על מולקולות שונות. כלומר, חלקים ניכרים במבני נוגדנים ואנזימים ממלאים תפקיד פיסי פשוט יחסית, בעוד שדווקא הלולאות, המרכיבים החמקמקים שממוקמים בקצותיהם, הם אלה שמבצעים את התפקידים המורכבים – "הכרת המטרה" במקרה של הנוגדן, וביצוע החיתוך, או הצימוד של מולקולות אחרות, במקרה של האנזים.

ללמוד איך לתכנן נוגדנים: חמישה סבבי תכנון-בנייה-ניסוי פתרו את הכשלים בייצור נוגדנים מלאכותיים לאינסולין והעלו את שיעור הנוגדנים שמבוטאים ביציבות על ידי התאים מ-0% ל-100%. אבולוציה של אלגוריתם

מכאן עלתה הבנה שכדי ליצור אנזים או נוגדן מתפקדים, אין צורך לבנות אותם מאפס. במקום זה, מוטב להבחין בין עיקר לטפל. בין מבנים שעיקר תפקידם פיסי, לבין חלקים שבהם טמונה הייחודיות ויכולת הפעילות. המדענים החליטו ליצור הרכבים רבים ושונים של חלקים או מקטעים שקיימים בטבע – וכך לעצב גם את ה"לולאות" ואת הפעילות של החלבון, או האנזים, או הנוגדן. זו, כנראה, הייתה דרכה של האבולוציה  ליצור סוגים רבים כל כך של אנזימים, נוגדנים וחלבונים אחרים שקיימים כיום בטבע.

אלא שאבולוציה היא תהליך אטי למדי. התפתחות של משפחת נוגדנים חדשה, למשל, יכולה להימשך מיליוני שנים. מכיוון שכך, המדענים חזרו למסלול של עיצוב מבנים חלבוניים בדרך מלאכותית. מצוידים בתובנותיהם, הפעם הם נמנעו מניסיונות לחשב את המבנים החלבוניים מחדש, והחלו את חיפוש המבנה המתאים ממקטעים קיימים בטבע, שאותם הכניסו למודל מתמטי שהריץ מיליוני אפשרויות שונות של שילובים. מתוך החישובים, החוקרים בחרו עשרות עיצובים שונים של נוגדנים, ובדקו אותם שוב במעבדה מתוך ניסיון להבין מהן הסיבות שבגללן חלק מהנוגדנים מתקפלים ומתפקדים כראוי בעוד שאחרים נכשלים. כעבור חמישה סבבים של ניסוי וטעייה, החוקרים הגיעו לשיטה ממוחשבת שמעצבת נוגדנים שכולם מתקפלים כראוי בניסוי. למעשה, התנהלה כאן מעין אבולוציה של האלגוריתם שחישב את מבני החלבונים, כאשר התוצאות הניסויות "מאתגרות" את האלגוריתם ומושכות אותו כלפי מעלה בסולם האבולוציוני.

הנוגדנים המלאכותיים שנוצרו בדרך זו היו יציבים, התאפיינו בדיוק מבני ברמת האטום הבודד, ובנוסף, היו פעילים ונצמדו אל מולקולת המטרה ביעילות רבה (בניסויים, המטרה שאליה כוונו הנוגדנים הייתה מולקולת האינסולין).

בניסויים עתידיים, מתכננים המדענים לנסות וליצור נוגדנים מלאכותיים על-פי מודל של נוגדנים מגמלים ומלאמות. מתברר שנוגדן מגופם של בני-אדם או בעלי-חיים נפוצים רבים, בנוי מכ-200 חומצות אמינו. בעוד שרבים מהנוגדנים מגופם של גמלים ולאמות – בעלי-חיים שמתקיימים בתנאים קשים – בנויים מכ-100 חומצות אמינו בלבד. עובדה זו עשויה לאפשר דיוק רב עוד יותר בתכנון ובייצור של נוגדנים מלאכותיים שעשויים להיות בעלי שימושים רבים בתחומי המחקר, הרפואה והתעשייה.

לקבלת מידע נוסף, תמונות ולתיאום ראיונות:
משרד הדובר - מכון ויצמן למדע
08-9343856 news@weizmann.ac.il

לשיתוף:

 

 

 

 

אינסטגרם

.

בלוגים מדעיים