חלבוני העתיד כבר כאן

ד"ר שירן ברבר-צוקר הגיעה למעבדתו של פרופ' שראל פליישמן עם חלום: היא רצתה למצוא דרך ירוקה להתמודד עם פסולת הפלסטיק שמאיימת להטביע את העולם. המחשבה הראשונית הייתה לשאוב השראה מהטבע – למשל מפטריות שמכסות עצים מתים ומפרישות אנזימים הגורמים גם לגזעים הקשוחים ביותר להירקב ולשחרר אל האדמה חומרי הזנה. מדוע שאנזימים אלה לא יפשילו שרוולים כדי לסייע במלאכות נוספות כמו פירוק פלסטיק קשיח?

ואולם בדומה לחלומות, גם אנזימים אלה הינם חמקמקים ביותר. "האנזימים הקרויים פראוקסידאזות ורסטיליות הם פרימדונות של ממש. קשה מאוד לעבוד איתם", אומר פרופ' פליישמן מהמחלקה למדעים ביומולקולריים של מכון ויצמן למדע. במעבדתו פיתחו אמנם בשנים האחרונות שיטות חישוביות המאפשרות להפוך חלבונים, ובכלל זה אנזימים, ליציבים יותר, או לבעלי תכונות נחשקות אחרות, אך שיטות אלה – המשמשות כבר אלפי קבוצות מחקר ברחבי העולם – ניתנות ליישום רק כאשר ידוע המבנה המולקולרי המדויק של החלבון. אך אם החלבון אינו יציב דיו כדי לייצרו במעבדה, כמו במקרה של פראוקסידאזות ורסטיליות, קל וחומר שאי אפשר לייצר ממנו גבישים ולהפציץ אותם בקרני רנטגן – תהליך המכונה קריסטלוגרפיה ונדרש לצורך פענוח המבנה התלת-ממדי של חלבונים.

אבל על חלומות לא מוותרים כל כך מהר – וד"ר ברבר-צוקר התעקשה על האנזימים החמקמקים. בתזמון מופלא, ההתעקשות הוכיחה את עצמה: מאז שנות ה-80 ישנם ניסיונות לדלג על הצורך בקריסטלוגרפיה ולנבא את המבנה על סמך רצף חומצות האמינו שמהן מורכב החלבון. עד לאחרונה, ניסיונות אלה לא הולידו תוצאות אמינות במיוחד כשמדובר בחלבונים מורכבים מהסוג של פראוקסידאזות ורסטיליות. ואולם בסוף 2020 חלה תפנית בעלילה: שבועות ספורים לאחר תחילת הפרויקט, גילתה ד"ר ברבר-צוקר כי חברה בת של גוגל, DeepMind, וכמה קבוצות מחקר אוניברסיטאיות, שיפרו מאוד את יכולות החיזוי הנסמכות על בינה מלאכותית, וכי כיום ניתן להגיע לתוצאות חיזוי מדויקות כמעט כמו אלו שמגיעים אליהן באמצעות קריסטלוגרפיה.

פריצת דרך טכנולוגית זו אפשרה לד"ר ברבר-צוקר ולעמיתיה – ולדימיר מינדל ויהונתן יעקב וינשטיין, תלמידי מחקר במעבדתו של פרופ' פליישמן, ופרופ' מיגל אלקלדה וד"ר אווה גרסיה רואיז מהמכון לקטליזה במדריד – להגיע לתוצאות במהירות שאי אפשר היה לעלות על הדעת קודם לכן. למעשה, עד המחקר הנוכחי, פוענח מבנהו של אנזים אחד בלבד ממשפחת הפראוקסידאזות הוורסטיליות – וגם זאת במסגרת פרויקט שנמשך יותר מעשור ודרש צוות מומחים. כעת, בתוך פחות משישה חודשים, וללא כל ניסיון או ידע מוקדמים באנזימים מסוג זה, הצליחו ד"ר ברבר-צוקר ועמיתיה לתכנן, להפיק ולבחון גרסאות יציבות של שלוש פראוקסידאזות ורסטיליות, שאת גרסאותיהן המקוריות כלל אי אפשר לייצר במעבדה.

""כמחצית מהחלבונים בטבע כלל אינם ניתנים לייצור במעבדה. חלבונים אלה הם 'החומר האפל' של הביולוגיה, למדענים לא הייתה עד כה דרך לקבוע מה בדיוק הם עושים"

השילוב בין חיזוי מבוסס בינה מלאכותית ואלגוריתמים לשיפור חלבונים פותח מגוון עצום של אפשרויות. "מבין מיליוני חלבונים בטבע, פוענח המבנה של פחות מ-0.1%. כעת נוכל לחקור גם את 99.9% החלבונים הנותרים ולהשתמש בהם ברפואה ובתעשייה", אומר פרופ' פליישמן. "למעשה, כמחצית מהחלבונים בטבע כלל אינם ניתנים לייצור במעבדה. חלבונים אלה הם 'החומר האפל' של הביולוגיה, למדענים לא הייתה עד כה דרך לקבוע מה בדיוק הם עושים. במחקרים הקודמים שלנו, כשנדרשנו לעצב חלבון חדש, היינו תלויים בשאלה אם המבנה של החלבון פוענח כבר. השאלה הזאת איננה רלוונטית עוד, אנחנו יכולים להסתדר גם ללא המבנה. מדובר בקו פרשת מים בעיצוב חלבונים".

פיתוח תרופות הינו אחד התחומים שיוכל להפיק תועלת מיידית מהתפתחות זו. למשל, כיום, כדי להשתמש בנוגדנים שמקורם בחיות מעבדה לטיפול בבני-אדם יש צורך להשקיע משאבים רבים בקריסטלוגרפיה של הנוגדנים ובהכנסת ההתאמות המבניות הדרושות. כעת אפשר יהיה להנדס נוגדנים באופן יעיל בהרבה.

""במחקרים קודמים, כשנדרשנו לעצב חלבון חדש, היינו תלויים בשאלה אם המבנה של החלבון פוענח כבר. השאלה הזאת איננה רלוונטית עוד. מדובר בקו פרשת מים בעיצוב חלבונים"

גם יישומים סביבתיים – מטרתם המקורית של המדענים – עשויים ליהנות מפירות המחקר. כך למשל, האנזימים המשופרים שיצרו עשויים לשמש לפירוק פסולת חקלאית ולהפיכתה לדלק ביולוגי – וזאת במקום לשרוף או לפרק אותה באמצעות כימיקלים מזהמים. בנוסף, ד"ר ברבר-צוקר הראתה שהאנזימים שיצרה יכולים לפרק חומר צבע מסוים שעלול להפוך למזהם, וכי אפשר לפתח אנזימים שיוכלו לטפל בסוגים שונים של מזהמים סביבתיים. יותר מכך, היא הראתה שכל אחד משלושת האנזימים הציג פעילות שונה במעבדה, כלומר "התמקצע" בפירוק מרכיבים שונים של העץ, וכי שלושתם היו יציבים מאוד ועמידים לחום – תכונות חיוניות עבור התעשייה. על-סמך ממצאים אלה, ד"ר ברבר-צוקר שואפת לפתח "קוקטייל" של כתריסר אנזימים, ובהם השלושה שיצרה, שיפעלו בסינרגיה לפירוק פסולת עץ והפיכתה לביו-דלקים או לחומרים שימושיים אחרים.

ומה לגבי החלום למחזר באמצעות אנזימים פסולת של פלסטיק קשיח? "זה עדיין בגדר חלום, אך הוא עשוי להפוך למציאות כבר בעתיד הקרוב", היא אומרת.