להאניש את השליח

בשלהי המאה ה-19 החלו רופאים בניסיונות חלוציים לחסן ולרפא בני-אדם באמצעות נוגדנים שמקורם בנסיוב שהופק מסוסים. לרוב ניסיונות אלה הובילו לתוצאות הרסניות –  המפגש של הגוף האנושי עם הנוגדנים הזרים הוליד תגובה חיסונית חריפה ואף קטלנית. רק עשרות שנים מאוחר יותר, לקראת סוף המאה ה-20, הצליחו מדענים להתאים נוגדנים מן החי למערכת החיסון האנושית באמצעות תהליך המכונה "האנשה" – כלומר, החלפת חלקים מהנוגדן של החיה במקטעים אנושיים כך שלא יזוהה כפולש. אף שנרשמו הישגים בחזית זו, יצירת נוגדני כלאיים אלה היא תהליך מפרך, יקר וארוך, ובסופו הנוגדנים המתקבלים עלולים להיות פחות יעילים או אף חסרי תועלת לגמרי. במחקר שהתפרסם בכתב-העת המדעי Nature Biomedical Engineering הציגו מדעני מכון ויצמן למדע אלגוריתם לתכנון נוגדנים מואנשים הפועל על בסיס עיקרון חדש שצפוי לקצר ולהוזיל משמעותית את התהליך ואף לחולל מהפכה בתחום פיתוח התרופות מבוססות הנוגדנים.

נוגדנים הם חלבונים הנוצרים בגופנו בתגובה למחוללי מחלות שונים. כמו מפתח למנעול, כל אחד מהם הוא בעל מבנה ייחודי המסוגל לנטרל מטרה ספציפית בזכות התאמה מרחבית וכימית גבוהה לאותה מטרה. הנוגדנים בנויים בצורת האות Y, ובעוד ה"גזע" של ה-Y אינו משתנה כל כך בין נוגדן אחד למשנהו, ה"ידיים" הפתוחות לרווחה, ובעיקר קצותיהן או "אצבעותיהן", בנויות בכל נוגדן באופן ייחודי המאפשר לו לזהות את המטרה ולהיקשר אליה. לנוגדנים מן החי יש לרוב "אצבעות" שביכולתן להיקשר למחולל מחלה אנושי, אך שאר חלקיהם עלולים להיות מזוהים על-ידי המערכת החיסונית כפולש זר שיש להביסו.

"מלאכת ההאנשה מורכבת ומסובכת. מצד אחד יש להחליף חלקים של הנוגדן במקטעים שהגוף האנושי מכיר כדי למנוע תגובה חיסונית מסכנת חיים, ומצד שני כל שינוי בנוגדן המקורי, ובעיקר בקצות אצבעותיו, עלול לערער את יציבותו או לפגוע ביכולתו לזהות את המטרה", אומר פרופ' שראל פליישמן מהמחלקה למדעים ביומולקולריים במכון שמעבדתו היא מעין מרכז פיתוח של אלגוריתמים לעיצוב ותכנון חלבונים.

בארבעים השנים האחרונות, הדרך הנהוגה לפיתוח תרופות מבוססות נוגדנים מן החי נסמכת על עיקרון הדמיון. כלומר, החוקרים מחפשים את הנוגדן האנושי הדומה ביותר לזה של החיה, ומחדירים לנוגדן מן החי מקטעים ממנו – תוך שמירה על החלקים שאמורים לפעול נגד מחולל המחלה. אבל גם אם מצליחים להימנע בתהליך זה משינויים בקצות האצבעות, מכיוון שכל חלקי הנוגדן קשורים ותלויים זה בזה – כל שינוי עלול לערער את יציבות החלבון כולו או פשוט להפוך אותו לבלתי יעיל. "זה כמו להזיז קירות פנימיים של בית מבלי להביא בחשבון את היסודות של המבנה", מסביר תלמיד המחקר אריאל טננהאוס.

""זו השיטה הראשונה שמציגה תוצאות מבטיחות כל כך בתחום הנדסת הנוגדנים. אנחנו מקווים שהאלגוריתם ישנה את האופן שבו מפתחים תרופות מבוססות נוגדנים ויאפשר להאיץ את קצב יציאתן לשוק"

בידיעה שהשיטות המוכרות להאנשת נוגדנים מביאות לא פעם לאובדן הפעילות והיציבות של הנוגדן, לקחו על עצמם החוקרים לחשוב מחדש על העקרונות המנחים של התהליך. טננהאוס, שהוביל את המחקר במעבדתו של פרופ' פליישמן, ביקש לבדוק מה יקרה אם במקום לבחור מקטעים אנושיים על פי דמיון למקטעי הנוגדן המקורי, הם יבחרו את החלקים בהתאם ליציבות שיקנו למבנה הסופי. במלים אחרות, הוא החליט להעדיף "יציבות" על פני "דמיון". כדי לבחון את יעילות האסטרטגיה, פיתח טננהאוס אלגוריתם בשם CUMAb, שתפקידו להציע עיצובים פוטנציאליים להאנשת נוגדנים על בסיס מאגרי נתונים קיימים של מקטעי נוגדנים אנושיים, ולדרג את היציבות המבנית של כל אחד מהעיצובים.

בשיתוף עם כמה קבוצות מחקר במכון ויצמן ובאוניברסיטת מישיגן, בחנו המדענים אילו עיצובים יציע האלגוריתם לכל אחד מחמשת הנוגדנים העכבריים שנבחרו להשתתף במחקר. אחד הנוגדנים שנבחרו היה חלבון אנטי סרטני ממעבדתה של פרופ׳ דבורה פאס במחלקה לביולוגיה מבנית וכימית במכון. ניסיונות קודמים ליצור גרסאות מואנשות של חלבון זה כדי לפתח ממנו תרופה נכשלו. האלגוריתם הציע כמות חסרת תקדים של כ-20,000 אפשרויות האנשה שונות לנוגדן זה, ואף דירג את רמת היציבות של כל עיצוב. החוקרים בחרו בהצעות שזכו לדירוג הגבוה ביותר, יצרו את הנוגדנים המואנשים במעבדה ובחנו את תפקודם.

"התוצאות היו מרהיבות" מספר פרופ' פליישמן. "הנוגדנים המואנשים תיפקדו ביעילות דומה לזו של הנוגדן המקורי של העכבר, וזאת מבלי שהיינו צריכים לבצע התאמות כלשהן לאחר החישוב". מרשימות לא פחות היו התוצאות שהתקבלו עבור ארבעת הנוגדנים האחרים: כל אחד מהנוגדנים המואנשים הניב ביצועים זהים לנוגדן של העכבר, ובמקרים מסוימים החלבונים שעברו האנשה היו יציבים יותר או פעלו טוב יותר מהנוגדנים המקוריים.

לאור הפוטנציאל הרב הטמון בממצאים אלה והאפשרות לחולל מהפכה בתחום האנשת הנוגדנים, החליטו החוקרים להעמיד את האלגוריתם לטובת הקהילה המדעית והוא זמין כיום לציבור החוקרים באופן מקוון. "זו השיטה הראשונה שמציגה תוצאות מבטיחות כל כך בתחום הנדסת הנוגדנים. אנחנו מקווים שהאלגוריתם ישנה את האופן שבו מפתחים תרופות מבוססות נוגדנים ויאפשר להאיץ את קצב יציאתן לשוק על מנת לשפר את מצבם של חולים", אומר פרופ' פליישמן.

מעבר לענייני האנשה, האלגוריתם החדש יכול לפתור בעיות נוספות שקשורות בהנדסת נוגדנים. למשל, תרופות מבוססות נוגדנים עלולות להיות צמיגיות מדי לשימוש בהזרקה לחולים. באמצעות CUMAb, החוקרים משערים שאפשר יהיה להנדס נוגדנים צמיגיים פחות או בעלי תכונות אחרות שישפרו את איכות הטיפול.

במחקר השתתפו גם לב חמלניצקי, נועה ישעיה ופרופ' דבורה פאס מהמחלקה לביולוגיה מבנית וכימית במכון; ראזי ח'לאילה, ד"ר אשיש נורונה, ד"ר מושית לינדזן, פרופ' יעקוב אברמסון ופרופ' יוסף ירדן מהמחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית במכון; ד"ר אמילי ק. מקאוסקי ופרופ' פיטר מ. טסייר מאוניברסיטת מישיגן; ד"ר אירה זרצקי, ד"ר יעל פרידמן סירקיס ויעל גלאון-וולפנזון מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים.