מספריים

בתאי גופנו מסתובבים "זוגות מספריים" קטנטנים: אלה מכונות מולקולריות זעירות, הנעות במרבית חלקי התא ומפרקות חלבונים לא-רצויים. מדעני מכון ויצמן למדע גילו מנגנון בקרה השולט ב"מספריים" המולקולריים האלה. ממצאיהם, שפורסמו באחרונה בכתב- העת המדעי Nature Communications, עשויים לעזור בפיתוח תרופות נגד סרטן שיגרמו פחות תופעות לוואי, ולהצביע על כיוונים חדשים לחקר מחלת הפרקינסון.

סילוק חלבונים לא-רצויים – כאלה שנשחקו, נפגמו, או פשוט אינם נחוצים יותר – הוא תהליך חיוני לתיפקודהאורגניזם, חשוב עד כדי כך שהתפתחו שני מנגנונים שונים האחראים על ביצועו. את המנגנון המוכר והנחקר יותר מפעיל צֶבֶר מולקולרי גדול הקרוי "פרוטיאזום", אשר ממחזר חלבונים שסומנו לפירוק. המנגנון השני, שהתגלה בשלב מאוחר יותר, הוא המספריים המולקולריים: זו מולקולת פרוטיאזום מופחתת, הכוללת אך ורק את החלק הדרוש לחיתוך חלבונים. "מספריים" אלה אינם מחכים עד שהחלבונים הלא-רצויים יסומנו, אלא מפרקים מיד חלבונים חסרי מבנה מקופל תלת-ממדי.

חרף התועלת הטמונה בהם, זוגות מספריים כאלה, המסתובבים באופן חופשי וחותכים לחתיכות את כל החלבונים הלא-מקופלים, עלולים גם ליצור בעיות. חוסר הקיפול של חלבון עשוי להצביע על נזק, ולכן יש היגיון בסילוק החלבונים הפגומים מבלי לבזבז זמן על סימונם. ואכן, אותו פרוטיאזום חותך, פועל בעיקר במצבי חירום הקרויים "עקה חימצונית" (oxidative stress), בהם נגרם נזק רב לחלבונים בתא. אך באחרונה התגלה, כי כמעט מחצית מכלל החלבונים התקינים בתא כוללים גם הם מקטעים לא-מקופלים; למשל, החלבון p53 – אחד המגינים הראשיים של התא מפני סרטן. בנוסף, בתא ישנם חלבונים חסרי מבנה רבים המבצעים תפקידי מפתח נוספים, כגון בקרה על חלוקת התא או בקרה על ביטוי גנים. לפיכך, כדי שהפירוק יתבצע רק במידת הצורך, נחוצים מנגנוני בקרה האחראים על הפרוטיאזום החותך.

אחד ממנגנוני הבקרה האלה זוהה כעת על-ידי ד"ר מיכל שרון וחברי קבוצתה במחלקה לכימיה ביולוגית של המכון: ד"ר אורן מוסקוביץ, ד"ר גילי בן-ניסן, עירית פיינר, דן פולק ולימור מזרחי. המדענים מצאו, כי חלבון הקרוי DJ-1 מעכב את פעילותו של הפרוטיאזום החותך, ובכך מאט את הפירוק של החלבונים חסרי המבנה. המחקר הראה, לדוגמה, כי DJ-1 מונע מ"המספריים" המולקולריים הללו לחתוך לחתיכות את חלבון ה-p53. בנוסף הראו המדענים, כי DJ-1 נצמד ישירות לפרוטיאזום החותך – ובכך הוא מעכב את פעילותו.

פיענוח של מנגנוני פירוק החלבונים לעומק עשוי, בעתיד, לעזור לשלוט בתהליך זה בצורה מדויקת יותר. כך למשל, מספר תרופות חדשניות נגד סרטן מונעות מהפרוטיאזום לפרק חלבונים נוגדי סרטן, אך הן מונעות גם את פירוקם של חלבונים רבים אחרים, וגורמות בכך תופעות לוואי. הבנה מעמיקה יותר של תהליך הפירוק, הנובעת מהמחקר החדש, עשויה בעתיד לעזור בפיתוח תרופות שימנעו את הפירוק בצורה מדויקת יותר.

יתר על כן, המחקר עשוי לשפוך אור חדש על מחלת הפרקינסון. באחרונה בוצעו מחקרים שהראו, כי מוטציות בגן המקודד ל-DJ-1 מחוללות גרסה תורשתית של מחלה זו, אשר פורצת בגיל צעיר. המחקר שבוצע במכון מצביע על אופן מעורבותו האפשרי של חלבון ה-DJ-1 במחלת הפרקינסון, וממצאים אלה עשויים להצביע על כיוונים חדשים לחקר מנגנוני המחלה.