חלבונים בהרכבה עצמית

החלבונים בגופנו הם "יצורים" חברותיים – הם מתקשרים ביניהם ללא הפסקה. אך בדומה ליחסים בין בני אדם, גם הקשרים ביניהם מתערערים מדי פעם, ובמקומם נוצרים קשרים חדשים שעלולים להזיק לבריאותנו. כך למשל, מספיקה מוטציה אחת בלבד בהמוגלובין – החלבון הנושא את החמצן בדם – כדי שמולקולות המוגלובין ייצמדו זה לזה, בדומה לקוביות לגו, וייצרו סיבים ארוכים ונוקשים. הסיבים האלה גורמים לתאי הדם האדומים להתארך, וזה בדיוק מה שקורה במחלה אנמיה חרמשית. במשך יותר מ-50 שנה, אנמיה חרמשית הייתה הדוגמה היחידה הידועה למדע של מוטציה הגורמת להיווצרות סיבים דמויי לגו, אך ד"ר עמנואל לוי וחברי קבוצתו במחלקה לביולוגיה מבנית של מכון ויצמן למדע שיערו כי סיבים אלה אמורים היו להופיע לעיתים תכופות יותר במהלך האבולוציה. כפי שדווח באחרונה בכתב-העת המדעי Nature, החוקרים אכן הראו כי אפשר בקלות לגרום לחלבונים להתארגן למבנה דמוי לגו. לממצאים החדשים עשויות להיות השלכות על מחקר ביו-רפואי ועל חקר ננו-חומרים.

ד"ר לוי וקבוצתו שאבו את השראתם למחקר מהסימטריה המאפשרת את ההידבקות של ההמוגלובין. צברים של חלבונים סימטריים בנויים מיחידות זהות – גם אם תהפכו אותם הם ימשיכו להיראות אותו דבר, קצת כמו עוגיית אוריאו. ומכיוון שיחידות זהות מיוצרות על ידי אותו הגן, כל מוטציה המתרחשת בגן חוזרת על עצמה פעמים רבות בצבר החלבונים – ובגלל הסימטריה, מתבטאת בשני צדיו. אם מוטציה זו גורמת להידבקות, ימשיכו המולקולות להידבק האחת לשנייה עוד ועוד, וייצרו סיבים ארוכים יותר ויותר. בתהליך זה שומרים אבני הבניין של הצברים על צורתם המקורית – וזאת בניגוד, למשל, לצברי עמילואיד אשר משנים את צורתם בתהליך ייצור ה"פלאקים" המאפיינים את מחלת האלצהיימר.

המוטציה אשר גורמת להידבקות מובילה לשינוי על פני השטח של החלבון: היא מחליפה חומצת אמינו הידרופילית ("אוהבת מים") בחומצת אמינו הידרופובית ("שונאת מים"). כאשר מולקולות החלבון נעות בסביבה המימית שלהן, המקטעים ההידרופוביים מעדיפים לתקשר זה עם זה.

ד"ר לוי וקבוצתו – ד"ר הקטור גרסיה סייסדדוס ותלמיד המחקר שארלי אמפרור-מוט יחד עם ד"ר נדב אלעד מהמחלקה לתשתיות למחקר כימי – ערכו תחילה ניסויים עם צבר חלבונים סימטרי המורכב משמונה יחידות זהות. "בדרך זו על כל מוטציה בגן של החלבון, קיבלנו 'בחינם' שבע מוטציות נוספות בצבר שנוצר", מסביר ד"ר לוי. המוטציה גרמה לשינוי אחד בלבד בחלבון: החלפת חומצת אמינו הידרופילית בחומצת אמינו "דביקה" והידרופובית. הם גרמו למוטציות כאלה בגנים של 11 חלבונים סימטריים – בין מוטציה אחת לשלוש בכל אחד מהגנים – וגרמו לגנים אלה להתבטא בתאי שמרים בצירוף חלבון פלואורסצנטי המאפשר מעקב. ב-30 מתוך 73 גרסאות החלבונים שנוצרו בניסוי, נצפתה תופעה הדומה להרכבה עצמית – יצירת סיבים דמויי לגו. בערך חצי מחלבונים אלה התארגנו לסיבים מסודרים, והחצי השני נצמדו אחד לשני בגושים אמורפיים. כאשר צילמו המדענים את תאי השמרים דרך המיקרוסקופ על מנת לעקוב אחר גדילתם, הם ראו כי נוצרו בתאים אלה צברי סיבים לאורך כל שטח התא, מקצה אחד לשני.

אך נשאלת השאלה: אם הצליחו המדענים לשחזר בקלות כזו את היווצרות הסיבים הדומים לסיבים הנוצרים באנמיה חרמשית, מדוע לא נצפתה תופעה זו עד עכשיו במחקר ביו-רפואי? לכך ישנן שתי תשובות אפשריות: קודם כל, מדעני המכון גילו כי לחלבונים שהם סימטריים באופן טבעי, יש חומצות אמינו הידרופיליות רבות על פני השטח, דבר המוריד את הסיכון של הרכבה עצמית. בנוסף, ד"ר לוי סבור כי ייתכן שמדענים ראו כבר בעבר הידבקויות כאלה, אך הניחו כי אלה הם חלבונים עם קיפול משובש – חסרי משמעות ביולוגית. "אחרי שגילינו באיזה קלות יכולים להיווצר הרכבים כאלה, אולי עכשיו יתחילו מדענים אחרים לזהות אותם במצבים שונים".

ועוד מסביר ד"ר לוי: "הייחודיות של המחקר שלנו היא בפשטות שלו: לא השתמשנו בחישובים מורכבים ולא סרקנו אלפי מוטציות על מנת למצוא את האחת המתאימה. התחלנו עם מבנה קיים והשתמשנו בשיטה פשוטה כדי לגרום להרכבה עצמית של הסיבים. אם ניתן לגרום להיווצרות סיבים בשמרים בדרך פשוטה כל כך, אולי סיבים אלה יכולים לשמש בתור שלד של ננו-מבנים".

בסרטון: תאי שמרים מייצרים צברי חלבון דמויי לגו

לקבלת מידע נוסף, תמונות ולתיאום ראיונות:
משרד הדובר - מכון ויצמן למדע
08-9343856 news@weizmann.ac.il