גם לחלבונים מותר לטעות

חוקר אמריקאי הכריז פעם שיזמין לארוחת צהריים – במשך שנה שלמה – כל מדען שיצליח לגלות היכן ומתי קורות טעויות בייצור חלבונים בתא. פרופ' צחי פלפל, ראש המחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, לא יזכה אמנם ליהנות מההזמנה, בשל המרחק הגיאוגרפי, אך כאשר אחד המחקרים שלו התפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Molecular Cell, הוא שיגר מסר לאותו החוקר: המשימה בוצעה.

פרופ' פלפל ושותפיו למחקר לא רק הצליחו למדוד את הקצב שבו מתרחשות טעויות בייצור החלבונים בתא, הם גילו גם כי הקוד הגנטי מכיל מעין "תקנון טעויות" הקובע היכן יש להימנע מטעויות בכל מחיר, והיכן הן נסבלות או אפילו רצויות. ישנן טעויות, למשל, שיכולות לגרום לחלבונים להצטבר בתא, כפי שקורה במחלת האלצהיימר. לעומת זאת, טעויות מסוימות עשויות להקנות לתא יתרון אבולוציוני.

לעתים מקור הטעות הוא "שגיאת כתיב" בדי-אן-אי, אך שכיחות בהרבה הטעויות המתרחשות בתהליך הייצור עצמו, כאשר המסר הגנטי משועתק ונשלח לריבוזום – בית החרושת של התא שבו מורכבים החלבונים מאבני הבניין שלהם (חומצות האמינו). מיפוי הטעויות האלה נחשב עד כה כמעט בלתי-אפשרי, שכן השיטות הקיימות מניבות מידע ברמת התא – ולא ברמת רזולוציה של חומצת אמינו בודדת; מידע זה עשוי להעיד אמנם על קיומן של טעויות באופן כללי, אך לא על מיקומן של חומצות האמינו השגויות.

 "מצאנו כי 'מותר' לעשות שגיאות במקומות שבהם הטעות צפויה לגרום נזק מזערי, אך לא במקומות רגישים יותר"

בשיתוף פעולה עם פרופ' תמר גיגר מאוניברסיטת תל-אביב ועם פרופ' אריאל לינדנר מאוניברסיטת פריס על-שם דקארט התמודד פרופ' פלפל עם המשימה ה"בלתי-אפשרית", תוך שימוש בגרסה חדשנית של ספקטרומטריית מאסות שפותחה באחרונה למטרה אחרת: חקר חילופי חומצות אמינו בודדות בחלבון. את הנתונים שהתקבלו בעזרת שיטה זו, מתאי שמרים וחיידקים המתחלקים בקצב מהיר, ניתחו המדענים באמצעות אלגוריתמים מתקדמים. התוצאה: החוקרים הצליחו לגלות ולנתח את כל הטעויות המתרחשות בייצור חלבונים בתא ברזולוציה של חומצת אמינו בודדת. את המחקר ביצע ארנסט מורדרט, תלמידו של פרופ' פלפל לתואר שלישי. קבוצת המחקר כללה גם את ד"ר אורנה דהאן, עומר אסרף, ד"ר רוני רק ואביה יהונדב, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון, ד"ר ג'ורג'ינה ברנבס מאוניברסיטת תל-אביב ופרופ' יורגן קוקס ממכון מקס פלנק לביוכימיה.

במחקר התגלה כי הטעויות הנפוצות ביותר קורות בריבוזום, כלומר, בשלב האחרון של ייצור החלבונים המכונה "תרגום". בערך אחת מכ-1,000 חומצות אמינו המוחדרות לחלבון בשלב זה הינה שגויה – כלומר, כמעט כל חלבון יכיל בממוצע שגיאה אחת. עם זאת, קצב הטעויות אינו אחיד ועשוי לנוע בין שגיאה אחת לכמה עשרות חומצות אמינו ובין שגיאה אחת לכמה עשרות אלפים.

הממצא המפתיע ביותר היה כי שכיחות הטעויות אינה מקרית: היא קטנה בהרבה בחלבונים המתבטאים בתא בכמויות גדולות. הסיבה כנראה טמונה בכך שטעויות בחלבונים המיוצרים בכמויות גדולות היו גורמות להם להצטבר בתא, כך שהוא לא היה שורד במהלך האבולוציה. יתר על כן, הטעויות בתרגום חלבון מסוים שכיחות בהרבה במיקומים שאינם חיוניים לתפקוד וליציבות החלבון בהשוואה למיקומים חיוניים יותר. למשל, אלה האחראים לקישור למולקולות אחרות. "מצאנו כי 'מותר' לעשות שגיאות במקומות שבהם הטעות צפויה לגרום נזק מזערי, אך לא במקומות רגישים יותר", אומר פרופ' פלפל.

אך כיצד הריבוזום יודע מתי "מותר" לו לעשות טעויות? ממצאי המחקר מעידים כי שכיחות הטעויות מתוכנתת מראש, לפחות באופן חלקי, באמצעות שליטה בקצב התרגום. למעשה, המדענים מצאו כי יש יחס ישר בין קצב התרגום ובין מספר הטעויות: ככל שהריבוזום מייצר חלבונים מהר יותר, כך מספר הטעויות גדול יותר. לעומת זאת, נראה שהריבוזום מתוכנת להאט כאשר הדיוק הוא חיוני. ייתכן כי קצב התרגום נשלט באמצעות מנגנון גנטי, שהתגלה במחקרים קודמים של פרופ' פלפל. מנגנון זה מתבסס על כך שאפשר לקודד את אותה חומצת אמינו באמצעות רצפים של שלוש אותיות גנטיות שונות. חלק מהרצפים מאפשרים לריבוזום להאיץ מפני שהם דורשים מולקולות זמינות, בעוד אחרים דורשים מולקולות נדירות יותר, כך שהריבוזום נאלץ להאט.

במחקר החדש הראו המדענים כי גם תנאים חיצוניים עלולים לגרום טעויות: כאשר חשפו את התאים הנחקרים לאנטיביוטיקה, קצב הטעויות גבר.

תגליות אלה פותחות כיווני מחקר חדשים. במחקרים עתידיים אפשר יהיה לבדוק, למשל, אם טעויות בתרגום משחקות תפקיד במחלת האלצהיימר ובמחלות מוח ניווניות אחרות. עוד כיוון אפשרי – בחינת השאלה האם טעויות אלה מאטות או מאיצות התפתחות סרטן ומה תפקידן בתהליך ההזדקנות.

כמו כן, אפשר יהיה לחקור את תפקידן האפשרי של טעויות התרגום באבולוציה של המינים: הטעויות יוצרות מגוון חלבונים שונים אשר יכולים לעזור להסתגלות לתנאים משתנים. אומר פרופ' פלפל: "הטעויות בחלבונים יוצרות שונוּת בין תאים זהים גנטית, והגיוון הזה עשוי להועיל להם במהלך האבולוציה"