בארץ לא-נודעת

קבוצת המחקר של פרופ' ערן הורנשטיין, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, מתמקדת בחקר טרשת אמיוטרופית צידית (ALS) – מחלה ניוונית סופנית הפוגעת בתאי העצב המפקחים על פעולת השרירים. באחרונה התקדמו החוקרים צעד נוסף לעבר מציאת השורשים הגנטיים של מחלה חשוכת מרפא זו. בעקבות הגילויים החדשים, נפגשנו עם פרופ' הורנשטיין לשיחה כדי לשמוע מה מייחד את הגישה של מעבדתו למחלה. 

כיצד הצלחתם לזהות גנים המעורבים בהתפרצות ALS?

"הדעה הרווחת היא ש-ALS נובעת מגורם גנטי. עם זאת, הגורם השכיח ביותר למחלה אינו פגם בגן שמקודד לחלבון, אלא פגם בגן שאינו מקודד לחלבון, שבו יש מקטע החוזר על עצמו שוב ושוב. 97% מהגנום הם גנים שאינם מקודדים לחלבונים, אך עבור מדענים זוהי במידה רבה קרקע לא מוכרת, שכן קשה להגדיר את ההשלכות של מוטציה (שינוי רצף) באותן טריטוריות נרחבות של הגנום שבהן אין הנחיות לייצור חלבונים. כגישת עבודה ממוקדת ושונה מהמקובל, החלטנו לחפש גנים שמתבטאים רק בתאי העצב המוטוריים, כלומר גנים שביטויים ספציפי לתאים החולים".

במלים אחרות, התחלתם בשאלה מדוע ALS משפיעה רק על תאי עצב מוטוריים.

"נכון, אם נוכל לזהות גנים שבאים לידי ביטוי רק בתאי עצב ספציפיים אלה, ייתכן שאפשר יהיה להתקדם משמעותית במציאת הגורם למחלה. גישה זו התבררה כמוצלחת: זיהינו גן שאינו מקודד לחלבון אשר משועתק למולקולות מיקרו-אר-אן-אי (microRNA) בשם miR-218. למולקולות זעירות אלה תפקידי בקרה: הן מחלישות את ביטוי הגנים ואת תהליך ייצור החלבונים בשלבים שונים".

גיליתם מיקרו-אר-אן-אי שמתבטא רק בתאי עצב מוטוריים, אבל איך זה קשור למחלה?

"במחקר חדש שעליו דווח באחרונה בכתב-העת המדעי Science Translational Medicine, עבדנו עם רקמות מאנשים עם ALS והצלחנו להראות שיש ירידה בביטוי של miR-218 בחולים אלה, בהשוואה לאנשים בריאים. זה היה ממצא חשוב שעודד אותנו לבדוק אם ל-miR-218 יש תפקיד במחלה.

"בבדיקות גנטיות באלפי חולים ובעשרות אלפי אנשים בריאים, זיהינו כמה מוטציות נדירות בגן ל-miR-218 בחולי ALS. ממצא מעניין זה תומך בכך שהמוטציות מעורבות בהתפתחות המחלה. בהמשך גילינו שמוטציות אלה הופכות את miR-218 לפחות נגיש לחיתוך עבור 'דייסר', חלבון שפעילותו חיונית להבשלה ולפעילות של מיקרו-אר-אן-אי. בנוסף, פעילות דייסר יורדת בתא העצב המוטורי בכללותו בחולי ALS, ככל הנראה כתוצאה מהמטבוליזם המשובש של התא החולה. כלומר, יש ירידה רחבה בפעילות של דייסר, ובנוסף יש ירידה ביכולת של miR-218 לגייס את דייסר. גילינו גם שהבקרה על עשרות מטרות שלmiR-218  מסוג אר-אן-אי שליח מופרעת כאשר יש מחסור
ב-miR-218.

"בהמשך בכוונתנו להנדס עכברים כך שיבטאו את המוטציות הגנטיות שגילינו ב miR-218, ואז לבחון אם הם מפתחים את המחלה".

"97% מהגנום הם גנים שאינם מקודדים לחלבונים, אך עבור מדענים זוהי במידה רבה קרקע לא מוכרת, שכן קשה להגדיר את ההשלכות של מוטציה באותן טריטוריות נרחבות של הגנום שבהן אין הנחיות לייצור חלבונים"

האם גיליתם מה miR-218 עושה בתאי עצב מוטוריים תקינים – ומה משתבש ב-ALS?

"גילינו של-miR-218 תפקיד מכריע בהגדרת התכונות החשמליות של תאי העצב המוטוריים. תאי עצב אלה מעבירים מסרים לשרירים באמצעות אותות חשמליים – וזה אחד התפקידים שנפגעים ב-ALS. miR-218 מווסת את ייצור החלבונים שאחראים לפתיחה ולסגירה של תעלות יונים בתאי העצב, המעבירות את האותות החשמליים. אנו מניחים שרמות נמוכות מהרגיל של miR-218 קשורות לתפקוד לקוי של תא העצב אשר מחריף עם הזדקנות האדם".

כיצד המחקר הנוכחי ישפיע על אבחון המחלה והטיפול בה?

"אין כיום תרופה ל-ALS, והטיפולים הזמינים מצליחים, לכל היותר, להאט מעט את התפשטות המחלה. במחקר שערכנו מדדנו אמנם את רמות ה-miR-218 במוח ובחוט השדרה, אך אנו מקווים לפתח אמצעי לגילוי רמתו בנוזלי גוף (דם ונוזל שדרה) או בבדיקות קליניות שגרתיות אחרות, כך שאפשר יהיה לאבחן את המחלה בשלב מוקדם. כמו כן ייתכן שאפשר יהיה בעתיד לטפל בחולים באמצעות miR-218 תחליפי, כדי למנוע נזק עצבי או אף להשיב תפקוד עצבי"