עוצר יציאות ומנגנון שחרור

נטייה להישבר תחת לחץ אינה תכונה רצויה, אך כשמדובר באברון התאי המכונה מערכת גולג'י – זהו חלק מתוכנית העבודה שלו. מדעני מכון ויצמן למדע הגיעו למסקנה זו לאחר שגילו מצבור מפתיע של פרוטֵאָזוֹמים – מכונות מולקולריות לפירוק חלבונים בתוך תאים – סביב הקרומים החיצוניים של אברון גולג'י. ממצאי המחקר, שפורסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Nature Communications, מצביעים על כך שהאברון נוטה להתפרק בתגובה למצבי דְּחָק (סטרס) כחלק ממנגנון הבקרה על פעילותו. תגלית זו עשויה לסלול את הדרך לטיפולים חדשים בסרטן ובמחלות אחרות המתאפיינות בליקויים במערכת גולג'י.

כ-30% מהחלבונים בתא עוברים דרך מערכת גולג'י, כך שלאברון קטן זה השפעה לא מעטה על המתחולל בגופנו. למעשה, הוא משמש מעין "תחנת מעבר" למרבית החלבונים בתא בדרכם החוצה – לקרום התא או אל מחוץ לו. אפשר לומר שמערכת גולג'י מתוכננת בדומה לחנות איקאה: החלבונים שנכנסים אליה חייבים לעבור דרך כל המדורים הפנימיים; לאורך הדרך הם אוספים תגים – כמו מולקולות סוכר ומולקולות אחרות – ובקצה המסדרון האחרון מוקצים להם "רכבי שילוח" המסיעים אותם ליעדם. ד"ר רון בן-יאיר ממעבדתה של ד"ר יפעת מרבל במחלקה לאימונולוגיה גילה במפתיע שלאברונים אלה יש גם מאגר פרוטאזומים "ייעודי" משלהם. "תהינו מה בעצם עושות שם מכונות לפירוק חלבונים", אומרת ד"ר אביטל אייזנברג-לרנר, מדענית סגל בכירה במעבדה של ד"ר מרבל, שהובילה את המחקר לצד ד"ר בן-יאיר ונועה חזקיהו.

ידוע אמנם כי מערכת גולג'י מתפרקת כשהתא מתחלק או מת, אך לא היה ידוע אם תהליך זה מבוקר בצורה פעילה בתאים – ואם כן כיצד. בעקבות חשיפת מאגר הפרוטאזומים, שיערו החוקרים כי מצבי לחץ עשויים להביא לפירוק המערכת בצורה מבוקרת. כדי לבחון את השערתם הם יצרו מצבי לחץ משני סוגים: העמסת המערכת בחלבונים, שיצרה "פקקי תנועה", ושיבוש הוספת מולקולות סוכר לחלבונים שעברו במערכת. בהתאם להשערות, המערכת אכן לא עמדה בלחצים – והתפרקה. החוקרים ראו כי בעקבות הלחץ שנוצר התפרק למעשה החלבון GM130 – הדבק שמחזיק את האברון.

אברוני גולג'י נוטים להתפרק בתגובה למצבי דְּחָק כחלק ממנגנון הבקרה על פעילותם. תגלית זו עשויה לסלול את הדרך לטיפולים חדשים בסרטן ובמחלות אחרות המתאפיינות בליקויים במערכת גולג'י"

פעילותה של מערכת גולג'י משתנה מאוד מסוג תא אחד למשנהו. כדי לבחון את פעילות המערכת במצב מחלה, בחרו החוקרים בתאי מיאלומה נפוצה – תאי פלסמה סרטניים הנמצאים בלשד העצם, שכן בתאים אלה העומס על הגולג'י רב עקב ייצור מוגבר של חלבונים (נוגדנים) והפרשה שלהם.

החוקרים ראו כי בעוד בתאים בריאים, מערכת גולג'י מרכיבה עצמה מחדש זמן קצר לאחר התפרקותה, בתאי מיאלומה נפוצה כאשר גרמו לאברון גולג'י להתפרק – התחיל תהליך של מוות תאי מתוכנן. עם זאת, כאשר החוקרים חסמו את פעילות הפרוטאזומים, מערכת הגולג'י נותרה שלמה – גם כשהלחץ היה גדול מנשוא. בנוסף, הוספת החלבון GM130 לגולג'י מיתנה אף היא את תמותת התאים – גם בתנאי דחק קיצוניים. במלים אחרות, פירוק חלבוני GM130 על-ידי הפרוטאזומים הוא אכן הגורם לקריסת מערכת גולג'י ולמוות תאי. ממצאים אלה פותחים את הדלת בפני טיפול במיאלומה נפוצה המבוסס על תקיפת מערכת גולג'י של התאים הסרטניים.

כדי לבדוק רעיון זה, טיפלו החוקרים במודל של מיאלומה נפוצה בעכברים באמצעות מולקולה המייצרת עומס בגולג'י. הם גילו כי בתוך שבוע המולקולה הפחיתה משמעותית את מספר התאים הסרטניים בלשד העצם ובטחול של העכברים. "מכיוון שמערכת גולג'י פעילה יתר על המידה במיאלומה נפוצה, התרופה פעלה באופן ממוקד ביותר – תוך שהיא מחסלת את התאים הסרטניים, בעוד התאים הבריאים התאוששו בקלות מפירוק האברון", מספרת ד"ר אייזנברג-לרנר.

"ייתכן שמנגנון ההתפרקות של אברון גולג'י הוא מעין חישן תאי", אומרת ד"ר מרבל. "האברון מתפרק במהירות במצבי דחק ומרכיב עצמו מחדש כשהלחץ נרגע; אבל אם המצב נמשך או מחמיר, השיבוש בתפקוד וההתפרקות מביאים להפעלת מוות תאי מתוכנן. לממצאים אלה יש השלכות על הבנת פעילות הפרוטאזומים בתאים ועל טיפולים אפשריים לא רק בכמה סוגים של סרטן, אלא גם במחלות רבות נוספות. לדוגמה, במחלות הניווניות הנפוצות ביותר של המוח משתבשת פעילות הגולג'י. אם נמצא דרך לשלוט בה, ייתכן שנוכל לשלוט גם בקצב ההתקדמות של מחלות אלה ואחרות".

המחקר נעשה בשיתוף פעולה עם מעבדותיהם של ד"ר אורי אבינעם,  מהמחלקה למדעים ביומולקולריים, ופרופ' עידית שחר, מהמחלקה לאימונולוגיה, במכון.