יצוא במסלול האיטי

"יצוא" אר-אן-אי מגרעין התא – תהליך הכרחי ביצירת חלבונים ובקיומם של חיים בתא בעל גרעין – נחשב בעבר לאחיד ומהיר. במחקר חדש חשפו מדעני מכון ויצמן למדע כי ישנם לפחות שני מסלולים ליצוא אר-אן-אי, וכי התא יכול לעכב מולקולות אר-אן-אי מסוימות בגרעין, בעוד אחרות יוצאות החוצה אל נוזל התא במסלול המהיר והמוכר. המדענים הראו כי קיומם של מנגנוני יצוא שונים עשוי לאפשר לנגיפים לבצע השתקה בררנית – לחסום את יצוא האר-אן-אי האחראי על הגנה מפני נגיפים, מבלי לשתק את כלל היצוא ולהרוג את התא המשמש להם בית. ממצאים אלה שופכים אור חדש על מנגנונים גנטיים בסיסיים ועשויים לשפר את ההבנה של זיהומים נגיפיים.

"בספרי הלימוד מלמדים כי היצוא של כמעט כל מולקולות האר-אן-אי מסתמך על אותו מקבץ גנים, אך אנחנו גילינו כי בתאי אדם ניתן להבחין בשני מסלולי יצוא של אר-אן-אי לפחות וכי מגוון מסלולים מקנה לתאים שלנו – וגם לנגיפים – את האפשרות לשתק את אחד המסלולים באופן בררני", אומר ד"ר איגור אוליצקי מהמחלקה לבקרה ביולוגית, אשר ביצע את המחקר עם תלמידיו בנימין צוקרמן ומאיה רון בשיתוף פעולה עם החוקר הבתר-דוקטוריאלי ד"ר מרטין מיקל ופרופ' ערן סגל מהמחלקות לביולוגיה מולקולרית של התא ולמדעי המחשב ומתמטיקה שימושית.

ייצור מולקולות אר-אן-אי בגרעין התא אינו תהליך מהיר במיוחד, אך היצוא שלהן – אריזת המולקולות והליווי שלהן החוצה אל נוזל התא – נמשך בדרך כלל דקות ספורות. עם זאת, בשנים האחרונות התגלה כי לעתים במקום לצאת החוצה אל נוזל התא ולספק את המרשמים הדרושים לייצור חלבונים, נשאר האר-אן-אי למשך זמן מסוים בגרעין, שם הוא יכול לבצע תפקידים אחרים שאינם קשורים בהכרח לייצור חלבונים.

בספרי הלימוד מלמדים כי היצוא של כמעט כל מולקולות האר-אן-אי מסתמך על אותו מקבץ גנים, אך אנחנו גילינו כי בתאי אדם יש לפחות שני מסלולי יצוא של אר-אן-אי וכי מגוון המסלולים מקנה לתאים שלנו – וגם לנגיפים – את האפשרות לשתק אחד מהם באופן בררני"

כדי לחקור תופעה זו, השתיקו ד"ר אוליצקי ועמיתיו באופן בררני את החלבונים האחראים על יצוא אר-אן-אי בתאים אנושיים. המדענים זיהו שתי קבוצות חלבונים אשר משחקות תפקידים שונים ביצוא – חלבונים אלה "יודעים" להבדיל בין אר-אן-אי הבנוי ממספר קטן של מקטעים הקרויים אקסונים ובין אר-אן-אי אשר שוחבר מאקסונים רבים (מספר האקסונים במולקולת אר-אן-אי יכול לנוע בין אחד ליותר מ-100). המדענים גילו כי אחת משתי קבוצות החלבונים, המכילה את החלבון NXF1, אחראית בעיקר על יצוא מולקולות אר-אן-אי הכוללות לא יותר מאשר שלושה אקסונים, בעוד הקבוצה השנייה, TREX, התמקדה במולקולות אר-אן-אי אחרות שלרוב מכילות ארבעה אקסונים או יותר. כאשר השתיקו המדענים את NXF1, מולקולות אר-אן-אי מועטות האקסונים נתקעו בגרעין, בעוד כאשר השתיקו את ה-TREX, נתקעו בגרעין מולקולות אר-אן-אי אחרות.

תהליך השחבור של האקסונים התפתח כנראה במהלך האבולוציה כדי לסייע לתאים להבחין בין האר-אן-אי שלהם עצמם – שבדרך כלל מכיל אקסונים מרובים – ובין אר-אן-אי של נגיפים או פולשים אחרים, המכיל בדרך כלל אקסון אחד בלבד. קיומם של שני מסלולי יצוא, הנבדלים על פי מספר האקסונים, מאפשר כנראה לתא גמישות בבקרה על פעילות האר-אן-אי.

במהלך המחקר זיהו המדענים מנגנון נוסף המבדיל בין שני המסלולים: כדי לזכות לליווי החוצה מהגרעין, על מולקולות אר-אן-אי מועטות אקסונים לכלול בתוכן מקטע מקופל היטב המשמש מעין "קוד" יציאה, ויכול לסמן אותן כשונות ממולקולות אר-אן-אי זרות או משובשות; ללא מקטע מקופל זה, המולקולות נתקעות ללא יכולת לצאת אל מחוץ לגרעין התא ומנועות מלהפיק חלבונים העלולים לסכן את התא. לעומת זאת, מולקולות אר-אן-אי מרובות אקסונים, המשתייכות בדרך כלל לתא עצמו ולא לפולשים, מקבלות "אור ירוק" ליציאה מהגרעין ללא "קוד" יציאה, ולפיכך הסיכוי שהן ייתקעו בגרעין נמוך יותר.

על-אף מנגנונים אלה, נראה כי הנגיפים למדו לנצל לטובתם את המסלולים הנפרדים. לאחר שחדרו לתא, ביכולתם לחסום יצוא של מולקולות אר-אן-אי מועטות אקסונים האחראיות, בין היתר, על המרשמים לייצור אינטרפרונים – קו ההגנה הראשון של הגוף מפני נגיפים. זאת, מבלי להפריע ליצוא של מולקולות אר-אן-אי מרובות אקסונים המבטיח את המשך קיומו של התא המארח. השערה זו זכתה לאישוש כאשר המדענים ניתחו נתונים של ביטוי אר-אן-אי בתאי בני-אדם וראו כי בתאים שהיו חשופים לחלבונים נגיפיים הבולמים יצוא אר-אן-אי, המולקולות שנתקעו בגרעין היו לרוב מועטות אקסונים. ממצא זה מצביע על כך כי על-ידי השתקה בררנית של יצוא אר-אן-אי, הנגיפים אכן יכולים למנוע מהתא לייצר חלבונים המיועדים למלחמה בזיהום.