זיכרונותיו של תא סרטני

בדומה לאופן שבו הזיכרונות המוקדמים ביותר שלנו מעצבים את אישיותנו הבוגרת, גם לתאי גופנו יש "זיכרונות" המבנים את זהותם. הזיכרונות התאיים מזכירים לתאי העור שלנו להישאר תאי עור ולתאי העצם להישאר תאי עצם – גם בחלוף דורות רבים של תאים. קבוצת מדענים במכון ויצמן למדע חקרה באחרונה מה קורה לזיכרון התאי בסרטן. ממצאיהם ממחישים כיצד "אובדן זיכרון" עשוי להשפיע על מהלכן של מחלות ממאירות.

"ככלל, סרטן מתפתח כתוצאה ממוטציות גנטיות", אומר פרופ' עמוס תנאי מהמחלקה למתמטיקה ומדעי המחשב והמחלקה לבקרה ביולוגית. "עם זאת, מוטציות מסבירות באופן חלקי בלבד את השינויים שהופכים סרטן לקטלני". מלבד מוטציות בגנום ישנם גם שינויים אפיגנטיים אשר אינם משנים את הגנים, אך משפיעים על אופן התבטאותם; המנגנונים האפיגנטיים הם אלה שמורים לחלק מהגנים להתבטא בתאים מסוימים ולא באחרים, ולכן מהווים מעין "זיכרון תאי" המעניק לתאים השונים את זהותם הייחודית. ידוע כי סרטן כרוך לא רק במוטציות גנטיות אלא גם בשינויים אפיגנטיים, אך לא ידוע אם וכיצד "רותמים" תאי סרטן את המנגנונים האפיגנטיים לטובתם. פרופ' תנאי ותלמיד המחקר זוהר מאיר החליטו לרדת לשורש העניין.

על מנת לחקור זיכרון תאי בסרטן, פרופ' תנאי ומאיר פיתחו גרסה מודרנית לניסוי קלאסי. בשנות הארבעים, חקרו סלבדור לוריא ומקס דלברוק מוטציות גנטיות בחיידקים. לוריא ודלברוק ניסו להבין מדוע כאשר חושפים חיידקים הגדלים במעבדה לזיהום נגיפי, חלקם שורדים, בעוד האחרים מתים. הם גידלו מושבות חיידקים, שמקור כל אחת מהן בתא בודד, ולאחר דורות רבים של חיידקים בדקו את יכולתן של המושבות לשרוד זיהום נגיפי. התוצאות היו מדהימות: מרבית שוכני המושבות לא עמדו כלל בפני הזיהום הנגיפי, אך בכל מושבה, תת-קבוצה קטנה שכללה כל אחת מיליוני תאים שמקורם בחיידק בודד, גילתה עמידות כמעט מוחלטת. ממצא זה הוביל אותם – ובעקבותיהם, את כל התחום הצעיר של הביולוגיה המולקולרית – להבין כמה מהמנגנונים הבסיסיים של תורשה גנטית ולהתמקד בדי-אן-אי כנשא העיקרי של המידע הגנטי בתא.

שני דורות לאחר מכן, גידלו חוקרי המכון במשך חצי שנה תאים סרטניים במקום חיידקים. הם התחילו עם כמה מאות תאי סרטן בודדים שאותם גידלו כל אחד בנפרד כדי לייצר מושבות רבות של תאי סרטן. כדי לבדוק עד כמה הדורות החדשים שמרו על זיכרונותיהם של תאי הסרטן המקוריים, השתמש צוות המחקר בשיטות חדישות של ריצוף החומר הגנטי ברמת התא הבודד (single-cell sequencing). בעוד לוריא ודלברוק בדקו תכונה אחת ויחידה בכל מושבה, פרופ' תנאי ומאיר יכלו למדוד את מולקולות האר-אן-אי המופקות מאלפי גנים באלפי תאים בו-זמנית בנקודות זמן שונות לאורך הדרך, ולקבוע אילו תוכניות ביטוי גנים הושתקו – ואילו היו פעילות בכל תא ובכל מושבה.

""להפתעתנו, תאי הבת ירשו את המנגנונים האפיגנטיים של תאי האם כמעט כאילו מדובר בזהות הגנטית שלהם. למעשה, היה עלינו לחזור ולוודא שזו אכן לא הזהות הגנטית שלהם"

"להפתעתנו", אומר מאיר, "גילינו מרכיב משמעותי של זיכרון אפיגנטי בתאי הסרטן. תאי הבת ירשו את המנגנונים האפיגנטיים של תאי האם כמעט כאילו מדובר בזהות הגנטית שלהם. למעשה, היה עלינו לחזור ולוודא שזו אכן לא הזהות הגנטית שלהם".

בחלק מהתאים, שמקורם בגידול סרטן המעי הגס, בחנו החוקרים את ההרכב האפיגנטי בפרוטרוט, על ידי בדיקת אחד המנגנונים האפיגנטיים החשובים ביותר – מתילציה של די-אן-אי; תהליך ביוכימי שבמהלכו מוצמדת קבוצת מתיל למקטע גנטי, ובכך קובעת את רמת השיעתוק של גן מסוים. ממצאיהם הראו שככל שנקפו הדורות, חלק מקבוצות המתיל נשרו או זזו, ושינויים אפיגנטיים אלה הצטברו במהירות רבה יותר מקצב המוטציות הגנטיות. "גם כאשר לא נרשמו מוטציות רבות לאורך הדורות, המתילציה המשיכה להתרופף לאיטה, והפכה לפחות ופחות מהימנה", אומר פרופ' תנאי. "הידרדרות איטית זו של הזיכרון האפיגנטי עשויה לסייע בהאצת התקדמות הסרטן, שכן פירושה אובדן הדרגתי של בקרה על ביטוי הגנים".

החוקרים גילו עוד שבחלק מהתאים אובדן הזיכרון האפיגנטי עזר להם לשכוח בהדרגה איזה סוג תא הם נועדו להיות, וכך הם יכלו להפוך לסוגי תאים אחרים ולנדוד לאזורים חדשים בגוף – או במלים אחרות: להפוך לגרורות סרטניות. "התקדמות הסרטן מושפעת ממוטציות גנטיות, אך בין לבין ישנם גם שינויים הדרגתיים באפיגנטיקה שעלולים לדחוף את התאים לכיוון סרטני יותר", אומר פרופ' תנאי.

המדענים מאמינים כי לממצאיהם ייתכנו השלכות לא רק על חקר הסרטן, אלא גם על הבנת השינויים המתרחשים בתאי גופנו ככל שאנו מתבגרים. בימים אלה ממשיכים פרופ' תנאי וחברי קבוצתו ליישם את השיטות שפיתחו כדי לחקור את השפעת הזיכרונות האפיגנטיים על סרטן ומחלות אחרות.