המרשם הסודי של תאי הסרטן לייצור חלבונים עשוי להפוך לנשק נגדם

כאשר עוקבים אחר מתכון מסובך לעוגה, מתפתים לעתים לוותר על אחד המרכיבים או מנסים למצוא תחליף במזווה הביתי. התוצאה עשויה להיות מוצלחת, אך לרוב הטועמים ירגישו בהבדל. ממחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע ושותפיהם למחקר המתפרסם היום בכתב-העת המדעי Nature, עולה כי תאים סרטניים מדלגים לעיתים על רכיב חיוני במתכונים לייצור חלבונים – תופעה שהייתה מוכרת עד כה בחיידקים ובנגיפים, אך לא ביצורים רב-תאיים. התוצאה של תהליך זה היא רצפים חלבוניים קצרים ומשובשים שבדומה לתוצרים של מתכון לא מוצלח – עשויים לאפשר למערכת החיסונית שלנו "להרגיש בהבדל", כלומר לזהות את התאים הסרטניים ולהילחם בהם.

הדור החדש של הטיפולים בסרטן בכלל – ובסרטן העור מסוג מלנומה בפרט – מתבסס על רתימת המערכת החיסונית שלנו נגד הגידולים הממאירים. טיפולים אלה, המכונים אימונותרפיה, פועלים בין היתר באמצעות הסרת מכשולים המונעים מתאי המערכת החיסונית שלנו לזהות את תאי הגידול הסרטני. על-אף ההבטחה הגדולה הטמונה בטיפולים אלה, הם מניבים כיום תוצאות רק בחלק מהמקרים – ומעבדות מחקר רבות ברחבי העולם מחפשות דרכים להפוך טיפולים אלה ליעילים יותר.

אחת הדרכים שבאמצעותן הגידולים הסרטניים מתעתעים במערכת החיסונית שלנו היא ייצור עודף של אנזים בשם IDO1. אנזים זה מפרק מרכיב חיוני בייצור חלבונים – חומצת האמינו טריפטופן – ומותיר אחריו שובל של תוצרי לוואי המדכאים את התגובה החיסונית. ניסויים קליניים שבדקו את האפשרות לחסום את פעילות האנזים לא הניבו עד כה את התוצאות המיוחלות – אך הותירו על כנה את השאלה כיצד בכלל תאי הסרטן עצמם מתפקדים בסביבה דלת טריפטופן?

כדי להשיב על שאלה זו, חברה קבוצת המחקר של פרופ' ירדנה סמואלס מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא המתמחה בחקר מלנומה, לקבוצות המחקר של פרופ' ראובן אגמי מהמכון ההולנדי לחקר הסרטן, של ד"ר נעם שטרן-גינוסר מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון, של ד"ר ישי לוין מהמרכז הלאומי לרפואה מותאמת אישית במכון ושל פרופ' יוהאנה אולוואוס מאוניברסיטת אוסלו. צוות המחקר הבין-לאומי גילה כי תאי מלנומה מתמודדים עם המחסור בטריפטופן באמצעות תחבולה המכונה "הסטת מסגרת הקריאה" (frameshift) אשר הייתה מוכרת עד כה אך ורק בחיידקים ובנגיפים.

""למעשה, גילינו במחקר רמזים חדשים שעשויים לסייע לתאי המערכת החיסונית לזהות את הגידול ולהילחם בו"

בתהליך ייצור החלבונים בתא, איברונים המכונים ריבוזומים מרכיבים חומצת אמינו אחר חומצת אמינו בהתאם למתכון המקודד במולקולות אר-אן-אי שליח. בתאים בריאים כאשר חסרה חומצת אמינו הנחוצה למתכון, תהליך הייצור נתקע ונוצר מעין "פקק תנועה". באופן מפתיע, הריבוזומים בתאים הסרטניים מצליחים לדלג על אחת האותיות במתכון, כך שבפועל נוצרים חלבונים על-בסיס מתכונים חדשים לגמרי. שיבוש מכוון זה של המתכון מייצר רצפי חלבון קצרים (פפטידים) וחריגים שחלקם מוצגים לאחר מכן על-גבי הקרומים החיצוניים של תאי הסרטן. "למעשה, גילינו במחקר רמזים חדשים שמפזרים תאי הסרטן – רמזים אלה עשויים לסייע לתאי המערכת החיסונית לזהות את הגידול ולהילחם בו", מסבירה ד"ר אוסנת ברטוק מקבוצתה של פרופ' סמואלס.  

פפטידים חריגים אלה המיוצרים על-ידי תאי המלנומה לא זוהו עד כה, שכן הם אינם נובעים ממוטציות בדי-אן-אי, שכמוהן יש מאות בתאי מלנומה, אלא משיבוש מכוון של המתכון בשלב הייצור עצמו. "אנו משערים כי גמישות זו בתרגום מולקולות האר-אן-אי שליח מעודדת את צמיחת הגידול ואת מידת האלימות שלו", אומר פרופ' אגמי, שמעבדתו חוקרת כעת האם תופעה זו מאפיינת גם סוגי סרטן אחרים. "ממצאים אלה חושפים ממד חדש לחלוטין בתמונת החלבונים המוצגים על-גבי הקרומים של תאים, ולכן הם יאפשרו לנו להבין טוב יותר את קשרי הגומלין שבין המערכת החיסונית לתאים בריאים וממאירים כאחד", אומרת פרופ' סמואלס ומוסיפה: "מלבד המדע הבסיסי, הממצאים מצביעים גם על כיוונים חדשים ומרגשים לפיתוח תרופות אימונותרפיות".