להרגיע את המיקרוגליה

מיקרוגליה – תאים זעירים דמויי תמנון המסודרים במערכים צפופים במעמקי רקמת המוח – נחשבו במשך שנים ללא יותר מאשר חומר מילוי – ומכאן גם מקור שמם "גליה" (ביוונית: דבק). כיום ידוע כי תאים אלה הם נציגים של המערכת החיסונית במוח, ומתוקף כך, אחראים על תפקודים חיוניים ביותר: מסילוק שרידי תאים מתים והגנה מפני פולשים ועד עיצוב ו"גיזום" הסינפסות – אתרי התקשורת שדרכם מועבר מידע בין תאי העצב. מחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע שופך אור על פעילות תאים אלה ובפרט על השלב האחרון של תגובתם החיסונית: שלב החזרה לשגרה. מחלות מוח ניווניות כרוכות פעמים רבות בפעילות-יתר בלתי-מרוסנת של המיקרוגליה, ולפיכך, ממצאים אלה עשויים לסלול דרך להבנה חדשה של מצבים חשוכי מרפא אלה ועל בסיס ידע זה, אולי אף לפתוח דלת לכיווני טיפול חדשים.   

כשתאי המיקרוגליה נכנסים לפעולה, הם נוטים לעבור תהליך גירוי מהיר תוך שינוי בביטוי של אלפי גנים. במעבדתו של פרופ' סטפן יונג מהמחלקה לאימונולוגיה ביקשו להבין כיצד תאים אלה חוזרים למצב מנוחה לאחר הגירוי. ידוע כיום כי המיקרוגליה נמנים עם סוג מסוים של תאי המערכת החיסונית – מקרופאגים (מילולית: "הזללנים הגדולים") אשר בולעים חומרי פסולת ושרידי תאים מתים ברקמות שונות. לפיכך, שיערו בקבוצת המחקר של פרופ' יונג שהחומר האנטי-דלקתי אינטרלוקין 10 (10-IL), המוכר להם ממחקריהם הקודמים כמי שמווסת את פעילות המקרופאגים במעי, יהיה מעורב גם בהרגעת המיקרוגליה. אמנם תוחלת החיים של המיקרוגליה ארוכה יותר והם רגועים יחסית בהשוואה למקרופאגים במעי, שהם חסרי מנוח ומתחלפים במהירות, אך ניסויים ראשוניים הראו כי שני סוגי התאים אכן משתמשים באותו "ארגז כלים" מולקולרי.

צוות המחקר – ד"ר ענת שמר, גל רונית פרומר וחברים נוספים ממעבדתו של פרופ' יונג  – בשיתוף פעולה עם ד"ר קיאבש מובאחדי מהאוניברסיטה החופשית של בריסל – ביקשו תחילה לבחון את השפעת ה-10-IL על המיקרוגליה. לשם כך, "הינדסו" עכברים ללא קולטנים פעילים ל 10-IL בתאי המיקרוגליה במוח. תחילה לא חל כל שינוי בתפקוד העכברים המהונדסים, אך כאשר אלה נחשפו למולקולה המהווה מרכיב חשוב בדופן התא של חיידקים וידועה כמחוללת תגובה חיסונית חריפה ("סערת ציטוקינים"), המיקרוגליה נכנסו לפעולה. בהיעדר היכולת לחוש 10-IL, תאים אלה נותרו במצב של גירוי-יתר לאורך זמן, והעכברים המהונדסים הפגינו תסמיני מחלה נוירולוגית. ניסוי זה הראה כי 10-IL אכן משחק תפקיד בהרגעת המיקרוגליה ובהשבתם למצבם הבסיסי החיוני לפעילות תקינה של המוח.

מיקרוגליה, כמו גם שאר המקרופאגים, מעצבים את זהותם ופעילותם בהתאם למיקרו-סביבה שבתוכה הם פועלים, אשר אינה דומה למיקרו-סביבה בתרבית רקמה במעבדה

יתירה מכך, ניסוי נוסף העלה שמולקולות ה-10-IL לא נוצרות כלל על-ידי תאי המיקרוגליה עצמם אלא על-ידי תאים אחרים של המערכת החיסונית. תאי המיקרוגליה, מצדם, היו עסוקים בייצור רכיב אחר (TNF) התורם דווקא להיווצרות דלקת, ולכן מעודד את המשך התגובה הדלקתית. בניגוד לעכברים שבהם הושתקה פעילות קולטני ה-10-IL בלבד, עכברים שבהם נוטרל בנוסף גם חלבון ה-TNF, לא הראו סימני דלקת או מחלה כלל. במלים אחרות, המדענים שירטטו את מעגל התגובה של המיקרוגליה: הפעלתם מובילה לייצור TNF, שהופך למזיק אם אינו מרוסן באמצעות 10-IL.

כמו תמיד במדע, שאלות רבות נותרו בעינן: מה קורה למעגל התגובה של המיקרוגליה במחלות שונות, מ-ALS (טרשת אמיוטרופית צידית) ועד לסכיזופרניה ואלצהיימר? ומדוע, בניגוד למקרופאגים במעי ובמקומות אחרים, המיקרוגליה אינם מייצרים בעצמם את החומר שאחראי על ריסון תגובתם?

אגב, הממצאים החדשים של קבוצת פרופ׳ יונג היו מפתיעים במיוחד, שכן מעבדות אחרות דיווחו כי תאי המיקרוגליה מייצרים בעצמם 10-IL כאשר מגדלים אותם בתרביות רקמה במעבדה. העובדה שייצור זה אינו מתרחש בפועל ברקמת המוח, מחזקת את ההבנה שמיקרוגליה, כמו גם שאר המקרופאגים, מעצבים את זהותם ופעילותם בהתאם למיקרו-סביבה שבתוכה הם פועלים, אשר אינה דומה למיקרו-סביבה בתרבית רקמה במעבדה.

הפרד ומשול

תאי המיקרוגליה במוח הם, כאמור, סוג של מקרופאגים – אבל הם לא המקרופאגים היחידים במוח. במחקר נוסף שיצא ממעבדתו של פרופ' יונג, פיתחו החוקרים, בהובלת ד"ר יונג-סאוק קים ובשיתוף פעולה עם ד"ר פבלו בלינדר מאוניברסיטת תל אביב וד"ר מובאחדי, שיטה פורצת דרך להתערבות גנטית ממוקדת המאפשרת להפריד בין תאי המיקרוגליה ותתי-אוכלוסיות נוספות של מקרופאגים הממוקמים במוח. באמצעות שיטה זו הצליחו החוקרים להראות בעכברים כי תאי המיקרוגליה נבדלים מקרובי משפחתם – מקרופאגים הממוקמים בסמיכות לדפנות כלי הדם במוח – לא רק בסביבת מחייתם אלא גם בצורתם ובאופן תפקודם. מודל זה בעכברים צפוי לסייע להם ולמעבדות אחרות לחקור את תתי-האוכלוסיות הרבות במשפחת המקרופאגים הענפה ואת התקשורת בין התאים השונים וכן להבין טוב יותר את פעילותם במצבי בריאות וחולי.