סודות הגרעין

אם הזדמן לכם לפתוח ספר ללימוד ביולוגיה ולדפדף בפרקים המתארים כיצד מאורגן הדי-אן-אי בגרעין התא, ייתכן שנתקפתם בתחושת רעב קלה: הדימוי של שרשראות הדי-אן-אי בגרעין – חוטים ארוכים הצפים בנוזל – עשוי להזכיר לחלקנו קערת ראמן עשירה או מרק עוף עם כמות אטריות נדיבה. בקרוב ניאלץ כנראה לזנוח את מודל "קערת הראמן" – מפתה ככל שיהיה – כך עולה משני מחקרים חדשים של מדעני מכון ויצמן למדע. לא מדובר בהצגה גרפית בלבד, הסידור המרחבי של הדי-אן-אי בגרעין הוא מהותי להבנת תהליכי ביטוי ובקרה גנטיים – ומה עלול להתרחש כאשר אלה אינם מתפקדים כשורה. המחקרים הם תולדה של שיתוף פעולה הדוק בין קבוצתה הניסויית של פרופ' טלילה וולק מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית וקבוצת המחקר התיאורטי של פרופ' שמואל (סאם) שפרן מהמחלקה לפיסיקה כימית וביולוגית.

הכל התחיל כאשר פרופ' וולק חקרה כיצד משפיעים כוחות מכניים על גרעיני תאים ברקמת שריר ומצאה עדות לכך שלהתכווצויות (וכן להרפיה) של השרירים יש השפעה מיידית על דפוסי הביטוי של גנים. "לצערנו, לא יכולנו להתעמק בממצא מסקרן זה כפי שרצינו, שכן השיטות לחקר גרעין התא מסתמכות על קיבוע כימי של התאים – דבר הפוגע ביכולת לברר מה קורה בפועל בתאי שריר פעילים ומתכווצים", אומרת פרופ' וולק.

כדי לתת מענה לסוגיה זו, תכננה ד"ר דנה לורבר ממעבדתה של פרופ' וולק, מתקן שיאפשר גישה לגרעינים של תאי שריר בזחלים חיים של זבובי פירות: הרימה הזעירה והשקופה מוחזקת במעין חריץ מילימטרי המאפשר לה לכווץ ולהרפות את שריריה בשעה שמיקרוסקופ פלוארסצנטי עוצמתי סורק את תאיה. בדרך זו עלה בידי החוקרים לצלם את גרעיני התא על תכולתם – מולקולות די-אן-אי ארוכות וחלבוני תמך המאורגנים יחדיו במבנה הקרוי כרומטין.

בעודן מצפות לחזות בדי-אן-אי מאורגן בגרעין התא כמו אטריות בקערת ראמן, נכונה לד"ר לורבר וד"ר דריה עמיעד-פבלוב, חוקרת בתר-דוקטוריאלית בקבוצתה של פרופ' וולק, הפתעה: במקום שמולקולות הכרומטין הארוכות, "האטריות", ימלאו את רוב נפחו של הגרעין, הן הסתדרו בשכבה דקה יחסית הצמודה לדופן הפנימית של קרום גרעין התא. בדומה למפגש בין מים ושמן, המייצר תופעה המכונה "היפרדות פאזות", הכרומטין "הפריד" עצמו מנוזל גרעין התא והתמקם בדפנות, בעוד מרכז הגרעין נותר נוזלי. "הממצאים שלנו היו כה מפתיעים ובלתי-צפויים, עד שבמשך תקופה לא מבוטלת בדקנו את עצמנו שוב ושוב וחזרנו על הניסוי פעמים רבות", מסבירה ד"ר לורבר.

כדי להסביר טוב יותר את הממצאים, חברו החוקרות לקבוצתו של פרופ' שפרן, שיחד עם החוקר הבתר-דוקטוריאלי, ד"ר גאורב בג'פאי, פיתח מודל תיאורטי המשקלל את כלל הכוחות הפיסיים המעורבים בסידור הכרומטין בגרעין. מודל זה הצליח לחזות את מה שראו ד"ר לורבר וד"ר עמיעד-פבלוב דרך עינית המיקרוסקופ – הכרומטין בגרעין עשוי להיפרד מנוזל גרעין התא ולהתמקם בדפנות כתלות בכמות הנוזל בגרעין.

אז מנַין הגיע לספרי הלימוד מודל קערת הראמן? "כאשר מדענים מכינים דגימה של תאים כדי לחקור את גרעיניהם תחת המיקרוסקופ, הם למעשה משטחים אותם ובכך משנים את נפחם. שינוי זה עלול להפריע לכוחות המכניים המכתיבים את אופן התארגנות הכרומטין וכן לצמצם את המרחק בין חלקו העליון של הגרעין לתחתיתו", מסביר פרופ' שפרן.  

כדי לוודא שהממצאים אינם מאפיינים תאי שריר של זחל זבוב הפירות בלבד, חברו ד"ר לורבר וד"ר עמיעד-פבלוב לד"ר פרנצ'סקו רונקטו, ממעבדתו של פרופ' רונן אלון מהמחלקה לאימונולוגיה, וביחד בחנו את התופעה גם בתאי דם לבנים חיים שמקורם בבני-אדם. בדומה לגרעיני התאים בזבוב הפירות, גם בגרעיני התאים האלה התארגן הכרומטין בדפנות. "מן הממצא הזה עולה כי חשפנו ככל הנראה תופעה ביולוגית כללית וכי סידור זה של הכרומטין שמור מבחינה אבולוציונית – מזבובים ועד בני-אדם", מוסיפה ד"ר עמיעד-פבלוב.

""כאשר מדענים מכינים דגימה של תאים כדי לחקור את גרעיניהם תחת המיקרוסקופ, הם למעשה משטחים אותם ובכך משנים את נפחם"

ממצאים אלה פותחים אפיקי מחקר חדשים ומגוונים: האם במצבי מחלה משתנה הארגון של הדי-אן-אי בגרעין – והאם אפשר לפתח שיטות חדשות לאבחון מוקדם של מחלות על בסיס ידע זה? האם וכיצד משפיעים הכוחות המכניים הפועלים על סידור הדי-אן-אי בגרעין גם על התמיינות התאים במהלך ההתפחות העוברית? בנוסף, ידוע כי מידת הנוקשות של המשטחים שעליהם מונחים תאים המיועדים למחקר, עשויה להשפיע על דפוסי ביטוי הגנים שלהם. מהממצאים החדשים עולה כי הסיבה לכך נעוצה בשינוי נפח התא והגרעין והכוחות המופעלים עליהם. הבנה טובה יותר של מערך כוחות אלה ושל השפעתם על דפוסי הביטוי הגנטי, עשויה לסייע בהנדסת רקמות.

במחקר הניסויי השתתפה גם ד"ר אדריאנה ראובני ממעבדתה של פרופ' טלילה וולק במחלקה לגנטיקה מולקולרית.