איך אנחנו גדלים: גרסת התלת-ממד

"אם לא תאכל, לא תגדל", נוהגים לומר לילדים, אבל הגובה שלנו בבגרותנו נקבע במידה רבה על-ידי לוחיות הגדילה: אזורי צמיחה בשני הקצוות של העצמות הארוכות בגוף, למשל עצמות הידיים והרגליים. בילדות ובגיל ההתבגרות, רקמת הסחוס הרכה באזורים אלה צומחת ומוחלפת בהדרגה ברקמת עצם קשה. "אם הסחוס אינו תקין, גם העצם לא תהיה תקינה – קצרה מדי, ארוכה מדי או מעוותת", מסביר פרופ' אלי זלצר מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, שמעבדתו מתמחה בחקר מערכת השלד. באחרונה פיתחו במעבדתו שיטת דימות חדשה המאפשרת לבחון תהליכי גדילה בתלת-ממד. בעזרת השיטה חשפו החוקרים ממצאים חדשים על צמיחת העצמות ועל האופן שבו צמיחה זו משתבשת בסוג מסוים של גַּמָּדוּת.

כבר לפני כמאה שנה הבינו מדענים כי תאי הסחוס הם המפתח להבנת תהליכי הגדילה, אך עד לאחרונה לא היו בנמצא שיטות יעילות למעקב אחר התהליכים שתאים אלה עוברים. שיטות הדימות הקיימות אִפשרו להפיק תמונות בדו-ממד בלבד, ולכן המידע על נפח התאים ועל התארגנותם במרחב היה חלקי בלבד. שיטות דימות ברזולוציה גבוהה, לעומת זאת, סיפקו תמונות מפורטות אמנם, אך של מקטעים קטנים בלבד; התמונה הגדולה הלכה לאיבוד.

במחקר החדש, בהובלתה של שרה רובין, תלמידת מחקר במעבדתו של פרופ' זלצר, פיתחו המדענים את שיטת 3D MAPs, המאפשרת לבחון מאות אלפי תאי סחוס בתלת-ממד. השיטה מורכבת מכמה שלבים: ראשית, הפיכת רקמת הסחוס לשקופה באמצעות כימיקלים ובחינתה תחת מיקרוסקופ גיליון אור; בהמשך, מחלקים את תמונות המיקרוסקופיה שהתקבלו למקטעים, ומאפיינים את התאים בכל חתך וחתך באמצעות סדרת אלגוריתמים וכלים של בינה מלאכותית; בשלב השלישי והאחרון, חוזרים לתמונה המלאה וממפים על-גביה את התאים עד לקבלת מפת תלת-ממד מפורטת של לוחית הגדילה השלמה, הכוללת מידע על צורת התאים וגודלם, מיקומם במרחב והכיווניות שלהם.

""אם לוחית הגדילה היא ה'מנוע' המוביל את צמיחת העצם, אנחנו הרמנו את מכסה המנוע כדי לראות מקרוב איך הוא פועל ומה קורה כשהוא מתקלקל"

הודות לפירוט חסר התקדים של השיטה, הצליחו המדענים להפריך הנחה רווחת לגבי צמיחת עצמות. ידוע כי תאי לוחית הגדילה מסודרים בדומה לשכבות ארכיאולוגיות: תאים חדשים נולדים בקצות העצם ותאים ותיקים יותר שעברו תהליכי צמיחה שונים נמצאים סמוך יותר למרכז העצם. במחקרים קודמים היה נראה כאילו התאים ה"ותיקים" ביותר, כלומר אלה הסמוכים ביותר למרכז העצם, גדולים כמעט פי עשרה מהתאים הצמודים להם. עם זאת, כאשר בחנו מדעני המכון לוחיות גדילה של עכברים בשיטה החדשה, הם גילו כי הקפיצה כביכול בגודל התאים היא למעשה אשליה הנובעת מהדימות בדו-ממד. במציאות התאים גדלים בצורה הדרגתית בהרבה.

השיטה אפשרה לחוקרים לפענח גם שתי תעלומות הנוגעות לסוג גמדות הקרוי תסמונת גרבה (Grebe). ידוע כי תסמונת זו נובעת ממוטציה בגן Gdf5, אך לא היה ברור כיצד מוטציה בגן המשחק תפקיד בהיווצרות פרקים, מובילה לגפיים קצרות ומעוותות. יותר מכך, לוחיות הגדילה של הלוקים בתסמונת נראות לכאורה תקינות לגמרי. כאשר בחנו המדענים עכברים מהונדסים עם מוטציה בגן Gdf5 באמצעות השיטה החדשה, הם מצאו סדרת שיבושים בלוחיות הגדילה אשר לא נתגלו במחקרים קודמים. בכך חשפו החוקרים כי לבד מיצירת מפרקים, הגן ממלא תפקיד גם בוויסות תהליכי גדילה, וכי מוטציה בגן מובילה לכך שתאי הסחוס אינם גדלים בקצב הנכון, צורתם אינה תקינה והם אינם מכוונים לכיוון הנכון. "דמיינו גולות דחוסות בשקית – אם נשנה את צורתן, כבר לא נוכל לסדרן בשקית באותו האופן", אומרת רובין. "כך, גם התאים המעוותים בלוחית הגדילה אינם מתארגנים כהלכה, וזה מונע מהעצם להתארך באופן תקין".  

השיטה החדשה תאפשר למדענים להמשיך ולחקור את התהליכים שעוברים תאים בלוחית הגדילה – הן במצבים של צמיחה תקינה והן בהפרעות גדילה שונות. שיטה זו תאפשר גם לחקור השפעות חיצוניות על צמיחת העצמות, למשל, השפעת מערכת השרירים. מסכם פרופ' זלצר: "אם לוחית הגדילה היא ה'מנוע' המוביל את צמיחת העצם, אנחנו הרמנו את מכסה המנוע כדי לראות מקרוב איך הוא פועל ומה קורה כשהוא מתקלקל".

במחקר השתתפו גם ד"ר אנקיט אגרוואל, שרון קריאף, ד"ר נטע פלזנטל, יונתן סבוראי וד"ר תומר שטרן מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית; ד"ר יוסף אדדי מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים; פרופ' יוהנס שטגמאייר מאוניברסיטת RWTH Aachen; ופרופ' פול ויוטרה מאוניברסיטת אקס-מרסיי.