המוטציה הטובה

אומרים שההגנה הטובה ביותר היא התקפה, אבל כאשר שדה הקרב הוא מוח האדם – מתקפה חריפה מדי של המערכת החיסונית עלולה להוביל לתבוסה. זהו בדיוק המקרה בטרשת אמיוטרופית צידית (ALS), מחלה נדירה התוקפת את תאי העצב המוטוריים הנחוצים לתנועה רצונית של שרירי הגוף – מתזוזת הרגליים ועד לתפקוד מערכת הנשימה. המודעות ל-ALS עלתה לפני כמה שנים הודות לאתגר דלי הקרח ששטף את הרשתות החברתיות, אבל לרוע המזל – המחלה נותרה חשוכת מרפא, והחיפוש אחר דרכי טיפול – עודו בעיצומו. במחקר חדש שתוצאותיו מתפרסמות היום בכתב-העת המדעי Nature Neuroscience, חושפים מדעני מכון ויצמן למדע גֵּן שדווקא מוטציות בו עשויות לווסת את מנגנוני ההגנה של המוח, ובכך, אולי, להאט את התפתחותה של מחלת ה-ALS.

אחד התסמינים של ALS הוא דלקת המתפתחת באזורי המוח הקשורים לפעילות תאי העצב המוטוריים. "למוח יש מערכת חיסונית משלו", מסבירה ד"ר חן איתן מקבוצתו של פרופ' ערן הורנשטיין במחלקות לגנטיקה מולקולרית ולנוירוביולוגיה מולקולרית שהובילה את המחקר יחד עם תלמיד המחקר אביעד סיאני. "כאשר מתפתחת מחלת מוח ניוונית, תאי המערכת החיסונית במוח – הקרויים 'מיקרוגליה' – ינסו להגן עליו, ויתקפו את מקור הניוון העצבי". אך ב-ALS הפעלתם של תאי המיקרוגליה משתבשת, גורמת נזק למוח שעליו נשבעו להגן – ומובילה להחרפת התמותה של תאי העצב המוטוריים.

"בחיפוש אחר המקור הגנטי של מחלות מוח ניווניות כמו ALS, לא יוחסה עד כה חשיבות רבה לאזור בגנום שאינו מקודד לחלבונים", אומר פרופ' הורנשטיין, שהמחקר במעבדתו מתמקד בדיוק בטריטוריה לא נודעת זו. "עד לאחרונה תפקידו של אזור זה היה כה לוּט בערפל שהוא זכה לכינוי 'החומר האפל הביולוגי', ובדומה לחומר האפל הפיסיקלי – גם הוא תופס נתח עצום: יותר מ-97% מהגנום שלנו אינו מקודד לחלבונים". כיום כבר ידוע כי חלק זה של הגנום משמש כ"מדריך הפעלה", המווסת, בין השאר, את פעולת הגנים המקודדים לחלבונים. המחקר הנוכחי של פרופ' הורנשטיין וחברי קבוצתו התמקד בגן IL18RAP הידוע כבעל קשר לפעולת המיקרוגליה. ממצאיהם מראים כי אזור לא מקודד בגן זה עשוי להכיל מוטציות המסוגלות להפחית את השפעתם המזיקה של המיקרוגליה ב-ALS. זוהי תגלית מפתיעה במיוחד, שכן הימצאות מוטציות גנטיות אינה מהווה לרוב בשורה משמחת בהקשר של הופעת מחלות.

כדי להגיע לתוצאות אלה, ניתחו תחילה החוקרים את הגנום של יותר מ-6,000 חולי ALS ויותר מ-70,000 בני-אדם בריאים. הניתוח העלה כי הסיכוי לחלות ב-ALS קטן כמעט פי חמישה באנשים עם מוטציות בגן IL18RAP. למעשה, כמעט שאי אפשר היה לאתר חולי ALS עם מוטציות אלה, ובמקרים הנדירים שבהם זוהו כאלה – מחלתם התפרצה כשש שנים מאוחר יותר, בממוצע, בהשוואה לחולים ללא המוטציות. בעקבות הממצאים שיערו החוקרים כי המוטציות בגן משפיעות על תהליכי ליבה הקשורים במחלה, וכי הימצאותן מאטה את התפתחותה.

""תפקידו של האזור בגנום שאינו מקודד לחלבונים היה עד לאחרונה כה לוּט בערפל שהוא זכה לכינוי 'החומר האפל הביולוגי', ובדומה לחומר האפל הפיסיקלי – גם הוא תופס נתח עצום: יותר מ-97% מהגנום"

על מנת לאשש את השערתם בדבר "המוטציות ההגנתיות", השתמשו המדענים בכלים מתקדמים לעריכת גנים ושיבצו את המוטציות בתאי גזע של חולי ALS. תאי גזע "ערוכים" אלה "הובשלו" לתאי מיקרוגליה וגודלו בתרבית לצד תאי עצב מוטוריים. החוקרים הראו כי תאי המיקרוגליה עם המוטציות הגיבו באופן מתון יותר – כלומר, אלים פחות – כלפי התאים המוטוריים, בהשוואה לתאי מיקרוגליה ללא המוטציות. "תאי העצב שרדו זמן רב יותר, באופן משמעותי, כאשר פגשו בתרבית את תאי המיקרוגליה עם המוטציות ההגנתיות", אומר סיאני.

לממצאים אלה השלכות אפשריות על מחקר עתידי בתחום מחלות המוח הניווניות. "למעשה, גילינו מסלול חדש שעשוי להגן על תאי המוח", אומרת ד"ר איתן. "במחקרים עתידיים נצטרך לבדוק אם לוויסות המסלול הזה אכן יכולה להיות השפעה חיובית על חולי ALS. בהקשר רחב יותר, הממצאים מצביעים על כך שאסור להתעלם מהגנום הלא מקודד – לא רק בחקר ALS, אלא בכל מחלה בעלת מרכיבים גנטיים".

לקבלת מידע נוסף, תמונות ולתיאום ראיונות:
משרד הדוברת - מכון ויצמן למדע
08-9343856 news@weizmann.ac.il