בעור חדש: להפוך כל תא בדרך להבנה של מחלה אוטואימונית נדירה

שחקני משנה גונבים לפעמים את ההצגה. פיברובלסטים או "תאי סיב" הם שחקני משנה כמעט מעצם הגדרתם – הם היוצרים את ה"פיגומים" אשר שומרים את תאי הגוף במקומם. אין חולק על כך שהם ממלאים תפקיד חשוב בתהליך הצמיחה של הגוף ובריפוי פצעים, אך בשאר הזמן הם נחשבים כלא פעילים במיוחד. מחקר חדש המתפרסם היום בכתב-העת המדעי Cell, קורא תיגר על הדימוי המשמים שיצא להם וחושף את מעורבותם בשלל תפקודים חיוניים – החל מתקשורת עם המערכת החיסונית, דרך השפעה על קרישת דם ויצירת כלי דם ועד לחילוף החומרים בגוף. במסגרת המחקר זיהו מדעני מכון ויצמן למדע לא פחות מ-10 סוגים ו-200 תתי-סוגים של פיברובלסטים והראו כי אחד מהסוגים ממלא תפקיד מרכזי בהתפתחות מחלה אוטואימונית נדירה בשם סקלרודרמה (טרשת רקמת חיבור). ממצאים אלה פותחים אפשרות חדשה לפיתוח טיפולים במחלה חשוכת מרפא זו ומשרטטים מפת דרכים לחקר מחלות רבות אחרות.

שמה של מחלת הסקלרודרמה (ביוונית: סקלרוס - נוקשה; ודרמה - עור) ניתן לה בשל סימן ההיכר שלה: החולים בה מפתחים שכבת עור נוקשה, בעיקר בגפיים ובפנים. עם זאת, מלבד נוקשות העור המחלה מתבטאת באופן שונה מאוד בקרב החולים בה – מרביתם נשים בשנות ה-30 עד 50 לחייהן. בכשליש מהמקרים, המחלה תתפשט במהירות ותפגע באיברים חיוניים כמו ריאות, לב, מערכת העיכול והכליות. פגיעה זו עלולה להוביל לסיבוכים רפואיים משמעותיים, ושיעורי התמותה מהמחלה גבוהים בהשוואה למחלות שגרוניות אחרות.  

"כרופאה, סקלרודרמה היא אחת המחלות המתסכלות ביותר", אומרת פרופ' חמוטל גור מיחידת הראומטולוגיה של המרכז הרפואי האוניברסיטאי הדסה בירושלים שהובילה את המחקר. "יש לנו כיום מגוון תרופות ביולוגיות יעילות מאוד לטיפול במחלות שגרוניות אוטואימוניות, אך יש להן תועלת מוגבלת בלבד בחולי סקלרודרמה". בעקבות מקרים שבהם נתקלה בבית-החולים ולאחר ששתי קרובות משפחה שלה אובחנו כחולות, החליטה פרופ' גור לפני כשלוש שנים להצטרף למעבדתו של פרופ' עידו עמית במחלקה לאימונולוגיה במכון במטרה להבין לעומק את המנגנונים המולקולריים שגורמים להתפתחות המחלה.

המחקר שאותו הובילה פרופ' גור מתבסס על טכנולוגיות חדשניות שפותחו במעבדתו של פרופ' עמית; שיטות אלה מאפשרות לחקור רקמות חיות ברזולוציה חסרת תקדים באמצעות ריצוף החומר הגנטי בהן ברמת התא הבודד ומיפוי המאפיינים השונים של אלפי תאים בו-בזמן. המחקר נערך בשיתוף פעולה עם ד"ר חגית פלג, ד"ר פאדי כרוף, ד"ר ענת אלעזרי, ד"ר סוהיל אעמר וראומטולוגים נוספים מהמרכז הרפואי האוניברסיטאי הדסה בירושלים ועם פרופ' אלכסנדרה בלביר-גורמן, שניהלה את החלק הקליני של המחקר, וד"ר יולנדה בראון-מוסקוביץ מהקריה הרפואית לבריאות האדם (רמב"ם) בחיפה.

מעורבותה האישית של פרופ' גור במחקר לא הסתכמה רק ברקע המשפחתי: כדי לפתח טכניקה מיטבית לאיסוף הדגימות, היא ביצעה בתחילת הדרך ביופסיות עור רבות על עצמה. לאחר שהגיעה לתוצאות הרצויות וגיבשה את פרוטוקול הדגימה הרצוי, אספו פרופ' גור ועמיתיה דגימות עור של כמעט מאה חולי סקלרודרמה (מרביתן נשים) ויותר מחמישים דגימות מאנשים בריאים. בכך הפך המחקר לנרחב ביותר מסוגו.

""במחקר זיהינו סמנים ביולוגיים שנקשרו לפגיעה באיברים פנימיים מסוימים; שימוש בסמנים האלו יאפשר לחזות מי מהחולים מצוי בסיכון גבוה לפתח סיבוכים מסכני חיים"

הממצאים היו מפתיעים במיוחד: אף שסקלרודרמה נחשבת למחלה אוטואימונית, לא נמצאו דפוסים עקביים של פעילות המערכת החיסונית בקרב החולים. עם זאת, שחקנים לא צפויים התגנבו למרכז הבמה: החוקרים נדהמו לגלות הבדלים משמעותיים ובולטים בתאי הפיברובלסטים בין הדגימות שנלקחו מחולי סקלרודרמה לבין אלו שנלקחו מאנשים בריאים.

למעשה, החוקרים זיהו תת-סוג חדש של פיברובלסטים ששכיחותו יורדת באופן משמעותי כבר בשלב המוקדם של המחלה. תאים אלה שלהם הצמידו החוקרים את השם ScAF (ראשי תיבות של scleroderma-associated fibroblasts וגם קיצור של scaffold – "פיגום" באנגלית) היוו קרוב ל-30% מהפיברובלסטים בדגימות מאנשים בריאים, אך שיעורם צנח בחדות בדגימות של החולים, וירידה זו התעצמה עוד יותר ככל שהמחלה החמירה.

כדי להבין את המעורבות של תאים אלה בהתפתחות המחלה, בחנו החוקרים אילו שינויים מתרחשים בהם ברמת מולקולות האר-אן-אי במעבר ממצב תקין למצב מחלה. בנוסף, הם מיפו את הפריסה המרחבית של תאים אלה בעומק רקמת העור, בדקו עם אילו תאים הם מתקשרים, וזיהו מסלולי איתות שונים שעשויים להיות יעד לפיתוח עתידי של טיפולים. "במחקר זיהינו גם סמנים ביולוגיים שנקשרו לפגיעה באיברים פנימיים מסוימים; שימוש בסמנים האלו יאפשר לחזות מי מהחולים מצוי בסיכון גבוה לפתח סיבוכים מסכני חיים", אומר פרופ' עמית.

מעבר לאופק הטיפולי במחלה חשוכת מרפא, המחקר מציג את הפוטנציאל המדעי והרפואי העצום הטמון בהשוואה מדוקדקת בין רקמות חולות לבריאות בעזרת טכניקות מתקדמות של ריצוף ברמת התא הבודד. "הגישה שלנו מספקת מפת דרכים מחקרית שיכולה להיות רלוונטית גם למחלות אחרות", מוסיף ד"ר שוואינג-יין ואנג ממעבדתו של פרופ' עמית, שהוביל את ניתוח הנתונים במחקר באמצעות כלים של בינה מלאכותית.

"שילוב ידיים הדוק בין רפואה ומדע בסיסי, תוך שימוש בטכנולוגיות חדשניות, פותח פתח לפיצוח והבנה של מחלות שנותרו עד כה באפילה", מסכם פרופ' עמית.

במחקר השתתפו פאדי שיבאן, מור זדה, ד"ר באוגו לי, אדם ילין, ד"ר דניאל קירשנבאום, ד"ר דייגו חייטין, ד"ר ביורט ק. קרג'סטן, ד"ר חמוטל בורנשטין, שיר שלומי, איל דוד, אורן ברבוי, ד"ר עדי משה, ד"ר אסף וינר וד"ר אמיר גלעדי מהמחלקה לאימונולוגיה של המכון; ד"ר תהילה צמח תורן, פרופ' יעקב נפרסטק, ד"ר בתיה אבני, ד"ר סיגל גריסרו, ד"ר רוני שרברק חסידים, ד"ר ורד מולכו פסח, ד"ר דלית עמאר לישה, ד"ר תומר צור, ד"ר רותם קוינט, ד"ר משה גרוס וד"ר שלומית כפיר-ארנפלד מהמרכז הרפואי האוניברסיטאי הדסה בירושלים; ד"ר תומר מאיר סלמה, ד"ר אפרת חגי וד"ר יוסף אדדי מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים; ד"ר ליאת אליגור ודנה הירש מהמחלקה למשאבים וטרינריים; ד"ר משה ביטון מהמחלקה לבקרה ביולוגית; וד"ר רעות צמח מהמחלקה לאימונולוגיה של המכון ומהמרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי.

לקבלת מידע נוסף, תמונות ולתיאום ראיונות:
משרד הדוברת - מכון ויצמן למדע
08-9343856 news@weizmann.ac.il