בול פגיעה

מיליוני החיידקים השוכנים במעי שלנו חיוניים לבריאותנו, אך לשורותיהם עלולים להסתנן חיידקים ידידותיים פחות התורמים להתפתחות מחלות מעי דלקתיות ומחלות רבות אחרות. כיום לא ניתן לחסל את החיידקים המזיקים מבלי לפגוע באוכלוסייה החיידקית כולה, המכונה מיקרוביום, שכן תרופות אנטיביוטיות אינן יודעות להבחין בין חיידקים טובים ורעים. יתרה מכך, השימוש בתרופות אלה כרוך בתופעות לוואי ותורם לעלייתם של זני חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה. במחקר המתפרסם היום בכתב-העת המדעי Cell, הדגימו מדעני מכון ויצמן למדע גישה טיפולית חדשנית המבצעת "סיכול ממוקד" של חיידקי מעי לא רצויים באמצעות כלי נשק יצירתי ומדויק – נגיפים התוקפים חיידקים.

נגיפים תוקפי חיידקים, המכונים גם בקטריופאג'ים או בקיצור פאג'ים, נמצאים בכל מקום שבו יש חיידקים, כולל המעי האנושי, ולמעשה הם מהיצורים הנפוצים ביותר על-פני כדור הארץ. כבר בתחילת שנות ה-20 של המאה הקודמת, כשנתגלו לראשונה, נעשו ניסיונות לרתום את הפאג'ים למאבק בחיידקים מחוללי מחלות, אך מחקרים אלה נזנחו במהרה עם גילוי האנטיביוטיקה.

"יש בטבע אלפי סוגים של פאג'ים, וכל אחד מהם מתמחה בתקיפת משפחה אחרת של חיידקים", מסביר פרופ' ערן אלינב מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית של המכון שעמד בראש צוות המחקר. "עובדה זו סוללת את הדרך לפיתוח טיפולים 'כירורוגיים' הממוקדים אך ורק בחיידקים לא רצויים. למיטב ידיעתנו, הגישה הטיפולית שפיתחנו היא הראשונה המבטיחה לחסל חיידקי מעי מחוללי מחלות מבלי לפגוע באוכלוסיית החיידקים כולה, כלומר במיקרוביום".

המחקר שנערך בשיתוף פעולה עם מעבדתו של פרופ' רותם שורק מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון, הובל על-ידי ד"ר שרה פדריצ'י, ד"ר רפאל ולדס מאס וד"ר דניס קויאטקובסקי ממעבדת אלינב, וכן ד"ר שרון קרדו-רוסו וחוקרים נוספים מ"ביומיקס" – חברת סטארט-אפ המצויה בשלב הניסויים הקליניים לפיתוח טיפולים רפואיים ממוקדים בפאג'ים, על-בסיס מחקריהם של מדעני מכון ויצמן למדע, וברישיון בלעדי מטעם חברת "ידע", זרוע מסחור הקניין הרוחני של המכון.

כדי למצוא את הפאג'ים המתאימים, היה על המדענים למפות תחילה את זני החיידקים המעורבים במחלות מעי דלקתיות. הצוות השווה בין הרכב חיידקי המעי של מתנדבים בריאים ובין הרכבם בחולים בשתי מחלות המעי הדלקתיות הנפוצות ביותר – קוליטיס כיבית ומחלת קרוהן; כדי לנטרל השפעות של מקום מגורים ומוצא, נכללו במחקר משתתפים מצרפת, גרמניה, ישראל וארצות-הברית. ניתוח דקדקני של הממצאים באמצעות מודל ממוחשב הוביל את המדענים לשורה של חשודים אפשריים – זני חיידקים שלא אפיינו משתתפים בריאים, אך הופיעו בכמויות גדולות בחולים, במיוחד בתקופות של החמרה במחלת המעי הדלקתית. כמה זנים של קלבסיאלה פנאומוניה (Klebsiella pneumoniae) סומנו כחשודים המרכזיים. חשדות אלה התאמתו כאשר החיידקים הושתלו בעכברים עם דלקות מעי: הם גרמו להחרפת המצב הדלקתי ולהגדלת הנזק לרקמת המעי.  

כשהם מצוידים בממצאים אלה, יכלו המדענים לעבור לשלב הבא – סריקה של אלפי פאג'ים במטרה למצוא את המועמדים שייאבקו בחיידקים המזיקים בצורה הטובה ביותר. כ-40 פאג'ים סומנו כפעילים במיוחד נגד זני החיידקים המעורבים בדלקות מעי, אך בכך לא הסתיימה המלאכה: לחיידקים יש ניסיון של מיליוני שנים בהתמודדות עם פאג'ים וביכולתם לנטרל אותם ביעילות רבה. כדי לוודא שידם של הפאג'ים תהיה על העליונה, נעזרו המדענים בגילויים המדעיים האחרונים אודות מערכות ההגנה של חיידקים וניסו למצוא את השילוב המיטבי ביותר של פאג'ים – כזה שיוכל לחמוק מבעד לקווי ההגנה של החיידקים. בסופו של דבר הם גיבשו קוקטייל של חמישה פאג'ים שנבחרו על סמך הפרופיל הגנטי שלהם ותכונותיהם המבניות. כשפעלה יחדיו, הצליחה החמישייה המופלאה לגבור על זנים שונים של קלבסיאלה פנאומוניה, כולל זנים העמידים לאנטיביוטיקה.

קוקטייל הפאג'ים נמצא יעיל נגד זני קלבסיאלה פנאומוניה שהוצאו מחולים הן בתנאי מבחנה והן בעכברים עם דלקות מעי; בעכברים אלה הוביל הקוקטייל להפחתה בסימני הדלקת, בנזק לרקמות ובתמותה. כמו כן, מערכת מעבדה המדמה את התנאים השוררים במעי האנושי, העלתה כי הפאג'ים יציבים ועשויים לשרוד בתוך הגוף כאשר הם ניתנים בשילוב עם נוגדי חומצה. ממצאים מעודדים אלה הובילו לשלב הראשון של ניסוי קליני שבו לקחו חלק 18 מתנדבים בריאים. בניסוי התגלה כי הפאג'ים אינם גורמים תופעות לוואי משמעותיות, וכי הם שורדים במעי לאורך זמן ואף מתרבים – וכל זאת מבלי להוביל לשינויים בלתי רצויים במיקרוביום.

""החזון שלנו הוא לפתח טיפולים מותאמים אישית למגוון רחב של בעיות בריאותיות – לזהות זני חיידקים מזיקים בכל חולה ולהרכיב להם את קוקטייל הפאג'ים האישי שלהם"

ככל שקוקטייל הפאג'ים יימצא בטוח ויעיל גם במחקרים קליניים רבי משתתפים, הוא עשוי להוות בסיס לפיתוח טיפולים לא רק למחלות מעי דלקתיות, אלא גם לתסמונות נוספות המושפעות מחיידקי המעי, ובהן השמנת יתר, סוכרת, מחלות מוח ניווניות ואולי אף סרטן. "החזון שלנו הוא לפתח טיפולים מותאמים אישית למגוון רחב של בעיות בריאותיות", אומר פרופ' אלינב. " לזהות זני חיידקים מזיקים בכל חולה ולהרכיב להם את קוקטייל הפאג'ים האישי שלהם".

במחקר השתתפו גם ד"ר מלי דורי-בכש, ד"ר חגית שפירא, קלאודיה מורסי, אמנדה קיובס, ד"ר גאיאטרה מוהפטרה, ד"ר לארה קרן, ד"ר דאנפינג זנג, ד"ר סמואל פיליפ נובס וד"ר יותם סואץ ממעבדתו של פרופ' אלינב; ד"ר ניסה קולין מהמרכז הגרמני לחקר הסרטן (DKFZ) בהיידלברג שבגרמניה; אייל וינשטוק, ד"ר יוליה מתיוחין, ד"ר יעל זילברברג, ד"ר עידו וינר, אפרת כברה, נועה בן-ישי, דנה ענבר, ד"ר חוה בן דוד, ד"ר חוליאן ניסנבוים, ד"ר נגה קובלסמן, ד"ר עידית קריו, טל כהן, יעל פרידמן גפן, ד"ר ליאור זלצבוך, ד"ר אריאל כהן, ד"ר אורניה ראפו, ד"ר עינבר גהלי שש, ד"ר מרים גולמבו, ד"ר ורד לב, ד"ר נעמי ז'ק, ד"ר סיילג'ה פוטגונטה וד"ר מרב בסן מחברת "ביומיקס"; ד"ר קוג'י אטראשי, ד"ר מונהירו פורואיצ'י ופרופ' קניה הונדה מבית-הספר לרפואה של אוניברסיטת קיו בטוקיו; ד"ר אקיהיקו אוקה, ד"ר בו ליו ופרופ' ר. בלפור סרטור מאוניברסיטת צפון קרולינה; ד"ר מורין פיבלמן ופרופ' ניצן מהרשק מהפקולטה לרפואה על-שם סאקלר של אוניברסיטת תל אביב; ד"ר נועה סטטנר ופרופ' אלון הרמלין מהמחלקה למשאבים וטרינריים של מכון ויצמן למדע; פרופ' הארי סוקול מאוניברסיטת סורבון; פרופ' וולפגנג ליב, ד"ר קורינה בנג ופרופ' אנדרה פרנקה מאוניברסיטת כריסטיאן אלברכט בקיל, גרמניה, ופרופ' כריסטוף שראם מהמרכז הרפואי האוניברסיטאי המבורג-אפנדורף.