נינוחים מלידה

מדוע חיילים מסוימים מפתחים הפרעה פוסט-טראומטית, בעוד אחיהם לנשק משאירים את מוראות המלחמה מאחוריהם? למה קורבנות אלימות נותרים לעיתים מצולקים לשארית חייהם, בעוד אחרים בסיטואציות דומות מגלים חוסן יחסי? לאורך שנים, מנסים חוקרים משדות שונים להבין את המקור להבדלים בתגובה שלנו למצבי מצוקה ולחץ. מדעני מכון ויצמן למדע מצאו באחרונה כמה תשובות חדשות לשאלות אלה במקום מפתיע: במים. לפי ממצאי המחקר שנערך בדגי זברה, עמידות למצבי לחץ עשויה להיות תכונה שנקבעת בגיל מוקדם מאוד, נותרת יציבה לאורך החיים, ואף עוברת בתורשה. כמו כן, המערכת החיסונית, ולא רק זו העצבית, משחקת ככל הנראה תפקיד מרכזי גם בחוסן הנפשי.

"כדי לקבוע אם עמידות ללחצים – או בשפה המקצועית 'עקה' (stress) – היא תכונה נרכשת או נורשת, יש לחקור פרטים צעירים ככל האפשר, עם כמה שפחות ניסיון חיים", מסבירה ד"ר אמרוטה סוומינתן, שהובילה את המחקר החדש במעבדתו של פרופ' גיל לבקוביץ מהמחלקות לביולוגיה מולקולרית של התא ולנוירוביולוגיה מולקולרית. דגי זברה – דגים קטנים הנפוצים בנהרות, אגמים ושדות אורז מוצפים באסיה וגם באקווריומים במעבדות מחקר ברחבי העולם – מתאימים להפליא למטרה זו, שכן הם אינם זוכים להגנה וטיפול של הוריהם, ומתמודדים לבדם עם אתגרים מלחיצים כבר בשלב התפתחותי מוקדם ביותר המכונה פגית (larva) – ימים ספורים לאחר שבקעו מביצים המופרות חיצונית.

""הראינו בבירור שעקה משפיעה על המערכת החיסונית אשר בתורה משפיעה על תפקודים מוחיים והתנהגות"

כחיה חברתית המתקיימת במים מתוקים, דגי זברה, המכונים גם פְּסוּסִית הזברה, רגישים במיוחד למצבי עקה הנגרמים כתוצאה מבידוד מלהקתם כמו גם ממגע לא צפוי שעלול לאותת על ניסיון לטרף או משינוי ברמת המליחות בסביבתם. במחקר החדש, חשפו החוקרים דגיגי זברה בני יומם לגורמי עקה אלה וראו כי התנועתיות של הדגיגים פחתה ורובם אף קפאו במקומם. בהדרגה חזרו לעצמם הדגיגים, אבל כ-10% עד 20% התאוששו מהר יותר מאחרים, וניכר היה שיש להם מנגנונים עדיפים להתמודדות עם עקה. דגים אלה הוגדרו כ"עמידים לעקה" (resilient), בעוד השאר הוגדרו כ"מוּעָדִים" לה (susceptible).

עקה עקבית

החוקרים גידלו בנפרד את הדגים המועדים והעמידים וחשפו כל אחת מהקבוצות לעקה בנקודות זמן שונות לאורך חייהם. הם ראו שהתגובה לעקה נותרה יציבה בכל אחת מהקבוצות – מימיהם כדגיגים ועד לבגרותם. יתרה מכך, גם בדור ההמשך, הממצאים היו חותכים: "ככלל, צאצאי הקבוצה העמידה נטו להתמודד בצורה טובה יותר עם מצבי עקה, בעוד צאצאי הקבוצה המועדת התמודדו עם עקה בצורה פחותה", אומר פרופ' לבקוביץ. "מכאן הסקנו שעמידות לעקה בדגי זברה היא תכונה העוברת בתורשה".

לאחר בדיקה גנטית שערכו החוקרים נמצאו הבדלים ניכרים בין התוכניות הגנטיות שהופעלו בתגובה לעקה בכל אחת מהקבוצות. כך למשל בדגיגים העמידים ניכרו שינויים מקיפים יותר בביטוי גנים: בהשוואה לדגים המועדים, רמת הביטוי של 250 גנים בגופם של העמידים צנחה, ואילו רמת הביטוי של 100 גנים עלתה. היקף השינויים מעיד על כך שעמידות לעקה ברמה ההתנהגותית נובעת מתהליך מולקולרי פעיל.

בחינה מעמיקה יותר של התגובה העלתה ממצאים מפתיעים. המדענים ציפו לראות שינויים בביטוי הגנים בעיקר במערכת העצבית, אך הבדלים משמעותיים נצפו גם בתאי המערכת החיסונית. בדגים עמידים לעקה, מרכיבים שונים במערכת החיסונית הושתקו, בפרט חלבונים של מערכת הַמַּשְׁלִים. חלבונים אלה השייכים למערכת החיסונית המולדת ומיוצרים בכבד, אחראים לעורר בגוף תגובה דלקתית, והם הכרחיים להתמודדות עם זיהומים. ואולם, באופן מפתיע, הממצאים הראו שדווקא דיכוי חלבונים אלה עשוי להיות מועיל להתמודדות עם מצבי לחץ. כדי לבחון הנחה זאת, יצרו החוקרים באמצעות עריכה גנטית דגים מהונדסים שרכיבים חיוניים של המערכת המשלים הושתקו בהם. דגים אלה אכן נטו להפגין עמידות רבה יותר לעקה מאשר דגים עם מערכת חיסונית רגילה ומתפקדת. "מתאם נסיבתי בין פעילות חריגה של מערכת המשלים ובין דיכאון וחרדה בבני-אדם נמצא כבר במחקרים קודמים, אבל אנחנו עדיין לא יודעים כיצד בדיוק מערכת זו משפיעה על עמידות לעקה", אומרת ד"ר סוומינתן. "במחקר הנוכחי, הראינו בבירור שעקה משפיעה על המערכת החיסונית אשר בתורה משפיעה על תפקודים מוחיים והתנהגות".

כמו דג במים

כדי לבחון את הרלוונטיות של המחקר לבני-אדם, השוו המדענים את הממצאים המולקולריים החדשים בדגים לממצאים קודמים על תגובות לעקה באנשים. בפרט, הם בחנו כיצד משפיעה על דגים מולקולת חלבון קצרה המכונה נוירופפטיד y, המוכרת ממחקרים קודמים כקשורה בעמידות לעקה בבני-אדם. החוקרים מצאו שדגים ללא נוירופפטיד y היו עמידים פחות לעקה מדגים בעלי נוירופפטיד y. "ממצאים אלה נותנים משנה תוקף לכך שהאופן שבו אנחנו בודקים עמידות לעקה בדגים רלבנטי גם לבני-אדם", אומר פרופ' לבקוביץ.

ממצאי המחקר עשויים לקדם את הבנתנו לגבי המקור הגנטי של הפרעות פוסט-טראומטיות, וכן לפתוח אפיקי מחקר חדשים על יחסי הגומלין בין התמודדות עם עקה ותפקוד המערכת החיסונית. "בעזרת הדגים, אנחנו מגלים תובנות חדשות על האופן שבו נקבעת עמידות לעקה", אומרת ד"ר סוומינתן. "בעתיד, הידע הזה עשוי לאפשר לנו לזהות גורמי סיכון גנטיים בבני אדם ואולי אף לטפל בהם בהתאם לרמת המועדות שלהם לפתח תגובה פוסט-טראומטית".

במחקר השתתפו גם ד"ר מיכאל גליקסברג וסאבאני אנבאלגן ממעבדתו של פרופ' גיל לבקוביץ וד"ר נועה ויגודה ממחלקת תשתיות מחקר מדעי החיים של מכון ויצמן.