אין עשן בלי דלקת

כתרים רבים נקשרו להסכמי אברהם, אך עד כה לא נחשף שהסדרי הנורמליזציה בין ישראל לאיחוד האמירויות ולמדינות ערביות נוספות קידמו במפתיע גם מחקר בתחום האימונולוגיה. מעשה שהיה כך היה: בעקבות ההסכמים, הוזמן פרופ' ערן אלינב ממכון ויצמן למדע לכנס מדעי בדובאי. בדרכו להרצות בכנס, חלק מונית עם אימונולוג גרמני. "פרופ' אייקה לץ סיפר לי בנסיעה על צבר חלבונים יוצא דופן שהוא חוקר, ואני אמרתי לו שהמעבדה שלי חוקרת את אותו הצבר בדיוק", נזכר פרופ' אלינב. "התחלנו להחליף רעיונות וכך עזרנו אחד לשני להשלים את חלקי הפאזל החסרים".

הצבר שהילך קסם על שתי המעבדות הוא סוג חדש של "אינפלמזום" – אחד מאותם צברי חלבונים דמויי פרח המשמשים כ"גלאי העשן" של המערכת החיסונית. בניגוד לגלאי עשן המקובע לתקרת המטבח, אינפלמזומים מרכיבים עצמם בכל פעם מחדש אל מול פני סכנה, ואז מוציאים לפועל תגובה דלקתית מבוקרת: ייצור מאסיבי של ציטוקינים – כימיקלים מעודדי דלקת אשר מובילים למוות של תאים שזוהמו או נפגעו, ובכך מונעים את האפשרות של פגיעה נרחבת יותר ברקמות. כאשר הגלאים אינם פועלים כשורה, התגובה הדלקתית המבוקרת אינה יוצאת לפועל, והתוצאה עלולה להיות דלקת בלתי מבוקרת שמובילה לנזק רקמתי נרחב והתפרצות מחלה.

כדי להבטיח תגובה מהירה ומדויקת של המערכת החיסונית, כל סוג של אינפלמזום מתמחה בחישה של איום מסוג מסוים. כך למשל, ישנו אינפלמזום שיודע לחוש מולקולות די-אן-אי שאינן במקומן – כלומר הן צפות בנוזל התא במקום להיות שמורות ונצורות בגרעין – עדות לזיהום חיידקי, נגיפי או פטרייתי או פשוט למצוקה של התא.

""הגילויים שלנו מחדדים את ההבנה שתאי רירית, כמו רירית המעי או מעטפת העור, הם הלכה למעשה תאים של המערכת החיסונית, והם מהווים קו הגנה ראשון בפני סכנות ופולשים מבחוץ"

היכרות מעמיקה עם אינפלמזומים על סוגיהם השונים יכולה לסלול את הדרך לטיפולים במגוון מחלות דלקתיות. מסיבה זו בדיוק קבוצתו של פרופ' אלינב יצאה למסע חיפושים אחר יעד מאתגר: סוג חדש של אינפלמזום. עבור פרופ' אלינב זו לא הייתה הרפתקה חדשה: בהיותו חוקר צעיר, במהלך הפוסט-דוקטורט, הוא גילה אינפלמזום חדש וראשון מסוגו הקרוי NLRP6. הייחודיות של אינפלמזום זה היא בכך שבניגוד לכל חמשת האינפלמזומים שהיו מוכרים עד אז, הוא לא נוצר בתאי המערכת החיסונית, אלא בתאי רירית המעי.  

בחיפושיהם אחר האינפלמזום הלא-נודע החדש, נעזרו המדענים במורה דרך חידתי: חלבון מסתורי בשם NLRP10. במרכזו של כל אינפלמזום ישנו חיישן. אף שהחיישנים נבדלים זה מזה, בהתאם לסוג האיום שעל זיהויים הם מופקדים, כולם משתייכים לאותה משפחה של חלבונים בעלי יכולת חישה. אך כמו בכל משפחה ישנה גם "הכבשה השחורה": החלבון NLRP10 שחסר את רכיב החישה שמאפיין את שאר החברים. ומה התועלת בגלאי עשן ללא חיישן?

קבוצתו של פרופ' אלינב, בהובלת ד"ר דאנפינג צ׳אנג, ד"ר גאיאטרי מוהפטרה וד"ר לארה קרן, ניסתה לפתור את חידת החלבון הסורר. באמצעות הנדסה גנטית הם יצרו עכברים שחסרים את החלבון ברירית המעי, ובסדרת ניסויים השוו אותם לעכברים רגילים. ההשוואה העלתה כי בניגוד לציפיות ובדומה לשאר אחיו למשפחה, גם NLRP10 מגבש סביבו אינפלמזום – אינפלמזום מסוג חדש ולא מוכר – ויש לו יכולות חישה גם ללא רכיב החישה הקלאסי. אינפלמזום ייחודי זה מתמחה בחישה של נזק למיטוכנדריה – תחנות הכוח של התא ומהאברונים הראשונים שנפגעים במקרה של זיהום או נזק לרקמה. כאשר פעילות המיטוכונדריה משתבשת בתאים ברקמה, אינפלמזום ה-NLRP10 קולט את אות המצוקה ומפעיל תגובה חיסונית מקומית המובילה למותם של התאים הפגועים.

מסקרנת עוד יותר מעצם הגילוי של אינפלמזום חדש היא המעורבות האפשרית שלו במניעת מחלות מעי דלקתיות. מחלות אלה נגרמות בדרך כלל בעקבות נזק ראשוני לרירית המעי המוביל לכך שחלקים של רקמת המעי שאינם באים בדרך כלל במגע עם חיידקי המעי, נחשפים אליהם. חשיפה זו עלולה להוביל לתגובה דלקתית חריפה בהרבה – תגובה שאם אינה נבלמת במהירות עלולה להתפתח לנזק חמור לרקמה. במחקר הראו המדענים שעכברים ללא אינפלמזום NLRP10 פעיל ברירית המעי הגס נטו הרבה יותר מעכברי הביקורת לפתח מחלת מעי דלקתית חמורה או אפילו קטלנית לאחר נזק ראשוני לרירית.

ובינתיים באוניברסיטת בון, פרופ' לץ וקבוצתו ניגשו לאותן השאלות מכיוון אחר לגמרי: הביטוי של אותו החלבון ברקמת העור. מסקנותיהם היו דומות: הם הראו כי ה-NLRP10 יודע לחוש בנזק הנגרם לאברוני המיטוכונדריה גם בתאי עור. יתרה מכך, גם הממצאים של הקבוצה הגרמנית הצביעו על מעורבות אפשרית של האינפלמזום במניעת מחלות עור דלקתיות כגון אטופיק דרמטיטיס.

"הגילויים שלנו מחדדים את ההבנה שתאי רירית, כמו רירית המעי או מעטפת העור, הם הלכה למעשה תאים של המערכת החיסונית, והם מהווים קו הגנה ראשון בפני סכנות ופולשים מבחוץ", אומר פרופ' אלינב. "הצעד הבא שלנו יהיה לגלות כיצד פועל האינפלמזום שגילינו בבני-אדם. אם ישוחזרו הממצאים שהתגלו בעכברים, ייתכן שתיסלל הדרך לתרופות חדשות למחלות דלקתיות בעור או במעי".

במחקר השתתפו גם ד"ר יימינג הא, ד"ר מירב שמואלי, ד"ר רפאל ולדס מאס, ד"ר אלכסנדרה קולודזיקה, מיגל קמצ׳ו רופינו, עמנואל צ׳דה, סנדי שימשי, ראיין ג׳יימס הודג׳טס, ד"ר מלי דורי-בכש, ד"ר כריסטיאן קלימאייר, קים גולדנברג, ד"ר מלינה היינמן, ד"ר חגית שפירא, פרופ' יפעת מרבל וד"ר סוהייב עאבדין מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית של מכון ויצמן למדע; ד"ר תומש פרושניקי, מטילדה בי. ואסקונצ'לוס ופרופ' אייקה לץ מאוניברסיטת בון; לנה שור, פרנציסקה הרטל, יה סאול לי וד"ר יינס פושהוף מהמרכז הגרמני לחקר הסרטן (DKFZ), היידלברג, גרמניה; ד"ר נועה סטטנר ופרופ' אלון הרמלין מהמחלקה למשאבים וטרינריים של מכון ויצמן למדע; פרופ' מינהו צ׳ן מאוניברסיטת סון יאט-סן, גואנגג'ואו, סין; ופרופ' ריצ'ארד אי. פלאבל מבית ספר לרפואה של אוניברסיטת ייל.