הבטן הרכה של הסידן

כשהדיאטה לא עולה יפה, אנחנו נוטים להאשים את הגנים שלנו. מחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע מעניק להלך הרוח הזה הצדקה מסוימת. עם העלייה בגיל, אנו נוטים לצבור שומן, לאבד מסת שריר ובאופן כללי לעלות במשקל – ללא קשר לכמות הקלוריות שאנחנו צורכים. תופעה זו מכונה השמנה סרקופנית וסיבותיה עדיין אינן מובנות במלואן. מדענים מקבוצת המחקר של פרופ' איתן ראובני במחלקה למדעים ביומולקולריים הראו באחרונה כי גן שמווסת את רמות הסידן בתא עשוי לתרום להשמנה זו.

רבים יודעים כי לסידן תפקיד חשוב בבניית מערכת השלד והעצמות, אך חשיבותו של המינרל לפעילות גופנית תקינה רחוקה מלהתמצות בכך: סידן נאגר בכל תאי הגוף ומשמש שליח להעברת מסרים בתוך התא. בתגובה לגירוי חיצוני או לשינוי פנימי, משתחרר סידן אל הנוזל התוך תאי, נקשר לחלבונים, מאיץ תהליכים מסוימים ומעכב אחרים. על מנת שהתא יוכל לשרוד ולהמשיך להעביר מסרים בתגובה לשינויים, הוא חייב למלא מחדש את מאגרי הסידן שלו בכל פעם שהם מתרוקנים כתוצאה מהתקשורת הבין-תאית.

מילוי מאגרי הסידן נעשה על-ידי מערכת המורכבות משתי יחידות – חיישן שבודק את מצב הסידן במאגרים ותעלה החוצה את קרום התא ומאפשרת את כניסתו של המינרל. התעלה סגורה בדרך כלל, אך כאשר החיישן מזהה שהמאגרים התרוקנו היא נפתחת ומאפשרת ליוני סידן, שריכוזם מחוץ לתא גבוה, להיכנס אל תוך התא שבו ריכוזם נמוך. אבל איך דואגים שהתא לא יוצף ביותר מדי סידן עם פתיחתה של התעלה? במחקר קודם, משנת 2012, גילו מדענים ממעבדתו של פרופ' ראובני חלבון בשם SARAF, שתפקידו לעכב את פעילות מערכת כניסת הסידן לתא. החלבון נקשר לחיישן של מערכת כניסת הסידן וגורם לו להפסיק את ההתקשרות עם התעלה ובכך מונע כניסת-יתר של סידן, מעין סכר המונע הצפה.

במחקר החדש, שאותו הובילה ד"ר דיאנה גטאולין, בדקו המדענים את השפעתה של פעילות הגן המקודד לחלבון SARAF על חילוף חומרים ודפוסי התנהגות בעכברים. כדי לבחון את הסוגיה, הם השוו עכברים בריאים לעכברים שבהם נמחק הגן באמצעות הנדסה גנטית. המדענים הבחינו כי בעכברים המהונדסים חילוף החומרים האט, הם החלו לצבור שומן – ובגיל שלושה חודשים כבר היה משקלם בממוצע 10% יותר משל עכברים בריאים.

 ""המחקר שלנו אמנם מראה כיצד גנטיקה משחקת תפקיד בהשמנה, אך חשוב לציין כי היא אינה חורצת גורלות. כאשר הכנסנו את העכברים שסבלו מעודף משקל לתוכנית אימונים, הם רזו בהצלחה"

"עקבנו אחר העכברים במשך יותר משנה וראינו כיצד השפעת הגן על חילוף החומרים הלכה והחריפה", מתארת ד"ר גטאולין. "בגיל שנה העכברים ללא הגן שקלו כבר 20% יותר מהבריאים וגם הרכב הרקמות בגופם השתנה. לעכברים ללא הגן היה אחוז שומן גבוה יותר ואחוז שריר נמוך יותר. עכברים פעילים בלילה, אך העכברים שסבלו מהשמנה נעו פחות ממקום למקום עם רדת החשכה. השינויים התרחשו מבלי שהעכברים אכלו יותר, ולמרות העובדה שרמות הגלוקוז בדמם נותרו דומות לאלה של הבריאים. ממצא זה מעיד כי אי-פעילות של גן SARAF עשויה להיות אחד הגורמים המעורבים בהשמנה סרקופנית, שאינה תלויה בדיאטה".

בבדיקת CT ראו המדענים כי השומן נאגר בעיקר באזור הבטן של העכברים וכי הטיפות שבהן מאוחסן השומן בתאים היו גדולות משמעותית ביחס לעכברים בריאים. רקמות השומן בגוף נחלקות לשני סוגים – שומן לבן המקושר להשמנה, ושומן חום, אשר תורם לחילוף חומרים תקין ולייצור חום. בעכברים ללא הגן, רמות השומן הלבן עלו על חשבון רמות השומן החום. נזקים אלה הופיעו כבר בגיל שלושה חודשים והחריפו ככל שהתבגרו העכברים. החל מגיל שנה, שומן לבן הצטבר גם בכבד והביא למחלת הכבד השומני, שמעלה את הסיכון לשחמת כבד ואף לסרטן. בנוסף, סבלו העכברים ללא הגן מתת-פעילות בלוטת התריס, אשר כשלעצמה מאטה את חילוף החומרים ומובילה להשמנה.

בשלב זה, בדקו המדענים את המנגנון שבאמצעותו משפיע הגן על חילוף החומרים בגוף. הם התמקדו תחילה בהורמון וזופרסין, הידוע כבעל תפקיד חשוב בחילוף חומרים תקין. לאחר שחרורו מבלוטת יותרת המוח בתגובה לאות המגיע מאזור ההיפותלמוס, ההורמון מגיע לתאי הכבד ומאיץ שם תהליכי הפקת אנרגיה באמצעות שחרור סידן מהמאגרים התאיים. ואולם כאשר הוסיפו במעבדה וזופרסין לדגימות תאי כבד שנלקחו מעכברים ללא SARAF, התאים הגיבו לאט יותר להורמון ואיחרו לשחרר סידן. במלים אחרות, רמות הסידן שאמורות היו לעלות כאשר הגוף היה זקוק לאנרגיה זמינה, הגיעו לרמות שיא גבוהות במיוחד מאוחר מדי. מכיוון שאנרגיה לא מנוצלת בגוף נאגרת כשומן, ממצאים אלו מציעים מנגנון אפשרי להשמנה בעכברים ללא הגן.

כשעברו לבחון את מוחותיהם של העכברים, המדענים גילו כי SARAF פעיל במיוחד בשלושה אזורים: בהיפוקמפוס, באזור מסוים בהיפותלמוס שידוע כמעורב בהשמנה ובאמיגדלה. כאשר מחקו את הגן רק באזור המסוים בהיפותלמוס והותירו אותו פעיל בכל יתר האזורים, גילו המדענים להפתעתם השפעה הפוכה של הגן: בגיל שנה היה לעכברים אלה חילוף חומרים טוב יותר משל עכברים בריאים; הם נהנו ממשקל ומאחוז שומן נמוכים יותר וממסת שריר גבוהה יותר; הם נעו יותר בשעות הפעילות וגם הפיקו יותר חום.

"השמנה היא מגיפה עולמית המסכנת את בריאותם של מאות מיליונים", אומר פרופ' ראובני. "הבנת הסיבות להשמנת מבוגרים וגילויו של גן שעשוי לשחק תפקיד מרכזי בתהליך זה, סוללים את הדרך לפיתוח מענה תרופתי טוב יותר להשמנה בעשורים הקרובים. המחקר שלנו אמנם מראה כיצד גנטיקה משחקת תפקיד בהשמנה, אך חשוב לציין כי היא אינה חורצת גורלות. כאשר הכנסנו את העכברים שסבלו מעודף משקל לתוכנית אימונים, הם רזו בהצלחה. ואכן, ספורט מהווה כלי יעיל וזמין לירידה במשקל – גם כאשר ישנה נטייה גנטית להשמנה".

במחקר השתתפו גם ד"ר יעל קופרמן, ד"ר מיכאל צורי וד"ר ענבל א' ביטון, מהמחלקה למשאבים וטרינריים במכון; תומר נתניאל וד"ר רז פלטי, מהפקולטה לרפואה בטכניון; ד"ר יזהר קארבאט וד"ר אנה משצ'ריאקוב, מהמחלקה למדעים ביומלקולריים במכון.