במחילת הארנב

בעוד שההבדלים בין אדם לעכבר או לתרנגולת ניכרים לעיני כל, בראשית התפתחותם ישנו רגע ייחודי שבו מתגלה דמיון מפליא ביניהם. אפילו חוקרים מיומנים מתקשים לזהות אם עוברים המצויים בשלב המכונה גסטרולציה יתפתחו ליצור מדבר, מצייץ או מקרקר.

עוברים של מינים שונים מתחילים את דרכם בנקודות מוצא שונות וכמובן מתפתחים ליצורים בעלי איברים, תכונות וגדלים ייחודיים לכל מין – אבל ברגע מסוים הם מקבלים במפתיע צורה דומה מאוד. ביולוגים מתארים זאת באמצעות דימוי של שעון חול (Hourglass model): כמו החול שזולג ממכל למכל, ההתפתחות של העוברים של כל המינים בקבוצת החולייתנים – הכוללת את היונקים, הדגים, העופות והזוחלים – מתכנסת לצוואר בקבוק צר שבו היא כמעט זהה.

בשל הקושי לחקור עוברים אנושיים בשלבים הראשונים של התפתחותם, מדענים פונים לחיות מודל – בעיקר לעכברים. ההנחה המקובלת היא שבאמצעות חיות המודל ניתן יהיה ללמוד גם על השאלות המרגשות על אודות ההתפתחות העוברית אצל בני-האדם. ואולם אחרי כמאה שנה של היכרות מעמיקה עם עוברי עכברים, שהניבה תגליות רבות וחשובות, עדיין אנו יודעים מעט מדי על ראשית החיים האנושיים. יתר על כן, כלל לא בטוח שהמודל של התפתחות עוברית בעכבר דומה מספיק למקבילתו האנושית, ולא ברור עד כמה ניתן להסיק מהאחד לשני.

אחרי כמאה שנה של היכרות מעמיקה עם עוברי עכברים, עדיין אנו יודעים מעט מדי על ראשית החיים האנושיים

מחקר חדש מציע גישה חדשה לפענוח המסתורין של היווצרות עוברים. המחקר של ד"ר יונתן שטלצר וד"ר יואב מישר מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן למדע, ושל אופיר רז ופרופ' עמוס תנאי מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא ומהמחלקה למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית במכון – חושף מידע חדש על ראשית התפתחותם של עוברים ועשוי לסייע לפתור שאלות פתוחות נוספות בתחום. החוקרים נעזרו בשיטה שפיתחו במחקר קודם, ואשר הצליחה לתאר לראשונה את התפתחותם של עוברים על פני זמן. השיטה, שיושמה במחקר הקודם על עכברים, משתמשת במידע שנאסף מעשרות אלפי תאים בודדים, יחד עם תמונות ומדידות פיסיות של העוברים. כך הצליחו החוקרים להרכיב מתמונות בדידות מעין "סרט" רציף המתאר, שעה אחר שעה, איך נוצר עובר.

במחקר הנוכחי, הם חזרו אל השיטה והתמודדו עם אתגר משמעותי שעד כה מדענים נאלצו להתעלם ממנו: העובדה שההתפתחות העוברית בעכברים חורגת מזו של שאר היונקים, כולל האדם. בעוד שהעובר של העכבר מתעצב בשלב הגסטרולציה בצורה של גליל מוארך, כל השאר נראים כמו דיסקית כמעט שטוחה. ההבדל הגיאומטרי היסודי הזה מכתיב מיקומים שונים לתאים ולרקמות המתפתחים, ברגעים הגורליים שבהם התאים מתמיינים לתאי עצב, הופכים לתאי מין או מתחילים להרכיב את מערכת העיכול.

מן השונות והדמיון בין עוברי עכברים ובין העוברים של שאר היונקים עולות שאלות מרתקות שעד כה היה קושי להתמודד עימן: מה משותף ומה מפריד בין המופעים של הגנים והתפתחות התאים והרקמות בעובר הגלילי של העכבר לעוברים בצורת הדיסקית? כיצד הגנים והתאים של יצורים שונים כל-כך מתכנסים להתנהגות דומה ברגע התפתחותי מסוים? והאם יש חיה שיכולה לשמש מודל טוב יותר מעכבר כדי לפתור את סודות ההתפתחות של האדם?

לשם כך נכנסו החוקרים למחילת הארנב. אמנם ארנבים שונים מאוד מעכברים, אפילו יותר מכפי שנראה לעין לא מיומנת, אך הם חולקים עימם כמה תכונות משותפות, שהופכות אותם לחיית מודל שניתן ללמוד ממנה רבות. תחילה חזרו החוקרים עם הארנבים על התהליך שביצעו בעכברים, ומיפו את המופעים של הגנים ואת התפתחות התאים והרקמות, כשהם משתנים על פני זמן. בהמשך, הם החלו בזיהוי המאפיינים המדויקים של כל תא ושל כל רקמה מתפתחת.

עוברים של מינים שונים מתחילים את דרכם בנקודות מוצא שונות ומתפתחים ליצורים בעלי איברים, תכונות וגדלים ייחודיים – אבל ברגע מסוים מקבלים במפתיע צורה דומה מאוד

פרופ' תנאי מסביר: "נעזרנו במודלים ממוחשבים כדי לזהות את הגנים ולאפיין את סוגי התאים הפעילים בשלבים הראשונים להתפתחותו של עובר הארנב. כלים טכנולוגיים חדשים אפשרו לנו להשיג בזמן קצר רמות פירוט ודיוק גבוהות ביותר – שקודם נדרשו שנים רבות כדי להגיע אליהן במחקרים על התפתחותם של עכברים".

עם השלמת המשימה המורכבת, עמדו לרשות החוקרים שני "סרטים" שמתעדים את יצירת התאים ומאפשרים לבצע השוואה רבת משמעות: בחינה של ההתפתחות בזמן אמיתי של עוברים של שני יצורים שונים. ההשוואה גילתה כמה ממצאים מאלפים. ראשית, התגלה דמיון רב מאוד בין העכבר לארנב במופעים של הגנים שאחראים להתפתחות הרקמות העובריות בשלב ההתכנסות שמתאר מודל שעון החול, וזוהו כ-75 גנים שמהווים גורמים מרכזיים לכך. הגילוי מתקף את מודל שעון החול, ומראה כי על-אף השונות המשמעותית בצורה הגיאומטרית של העוברים – הגנים והתאים שלהם מתנהגים באורח דומה להפליא. כך, ניתן גם רמז ראשוני לאופן שבו פועלים התהליכים האבולוציוניים המשמרים את התבנית הדומה בשלב הגסטרולציה – שממנה מתפתח המגוון העצום של הצורות המאפיינות את המינים השונים.

עם זאת, החוקרים זיהו שונוּת גדולה בין הארנב לעכבר בהתפתחות תאי המין – שלהם הטבע והחוקרים כאחד מקדישים תשומת לב רבה בשל חשיבותם להמשכיות הדורות. היכרות מעמיקה יותר עם ההתפתחות של תאי המין של הארנבים עשויה לאפשר גם הבנה טובה יותר של האופן שבו הם נוצרים באדם. שונות גדולה נוספת בין העכברים לארנבים נמצאה ברקמות החוץ-עובריות החיוניות להתפתחות תקינה של העוברים, השליה ושק החלמון.

מסכם ד"ר שטלצר: "המחקר מציג כלים חישוביים ותיאורטיים שהם כר פורה למחקרי המשך. ליכולת להשוות בזמן אמיתי בין מינים שונים יש משמעות אדירה בהבנה של תהליכים אבולוציוניים. לצד זאת, המידע החדש על הארנב, שכנראה רלוונטי יותר לאדם מהידע שנצבר לאורך השנים על עכברים, יוכל לשפוך אור על התהליכים הראשוניים ביותר בהיווצרותם של בני-אדם ועשוי לתרום למחקרים יישומיים ורפואיים".

במחקר השתתפו ד"ר סאיפנג צ'נג, ד"ר רז בן יאיר, ד"ר רון הדס, נטע ריינס, ד"ר מרכוס מיטננצווייג, אורן בן קיקי ואביעזר ליפשיץ מהמכון.