הזיות של קקטוסים: נחשפו סודות הייצור של מסקלין – סם הזיה טבעי בעל פוטנציאל טיפולי

במחצית הראשונה של המאה ה-20 כיכב המסקלין – סם הזיה עתיק-יומין שמקורו בקקטוסים – לא רק בקרב אמנים ובוהמיינים אלא גם בחקר המוח. אבל בשנות החמישים של אותה המאה דחקה אותו הצידה מולקולת ה-LSD הסינתטית, החזקה ממנו אלפי מונים. לאחרונה התעורר מחדש העניין בחקר המסקלין במסגרת מגמה כללית לרתימת חומרים פסיכדליים למחקר ורפואה בתחום בריאות הנפש – מגמה שכבר הולידה כיוונים לכמה תרופות פסיכיאטריות מבטיחות. אבל קקטוס וקוץ בו: העניין המחודש בסם הוותיק מאיים להכחיד את המקור הטבעי העיקרי למסקלין – צבר צנוע-ממדים ובעל קצב צמיחה איטי בשם פיוטה. כעת, חושפים מדעני מכון ויצמן למדע, שלב אחר שלב, את סודות ייצור המסקלין בפיוטה וסוללים את הדרך לייצור בר קיימא של החומר במעבדה.

"חשפנו במחקר את תהליך הייצור הטבעי של מסקלין. אם נעתיק תהליך זה במלואו במעבדה באמצעות כלים ביוטכנולוגיים – וכבר התקדמנו במשימה זו באופן ניכר – נוכל להבטיח אספקה שוטפת של מסקלין לטובת מחקר ופיתוח של תרופות פסיכיאטריות חדשות מבלי לסכן את אוכלוסיית הפיוטה המידלדלת", אומרת ד"ר שירלי (פאולה) ברמן, שהובילה את המחקר במעבדתו של פרופ' אסף אהרוני במחלקה למדעי הצמח והסביבה. ד"ר ברמן מוסיפה כי אוכלוסיית הפיוטה הולכת ומתמעטת בטבע מכיוון שציידי הקקטוס נוהגים לקטוף אותו בצורה שפוגעת בצמיחתו מחדש: קרוב מדי לשורש.

""הפוטנציאל הרפואי של מסקלין גלום בכך שהוא פועל על אותם קולטנים במוח כמו סרוטונין – המוליך העצבי שההשפעה עליו עומדת בבסיס משפחה שלמה של תרופות פסיכיאטריות"

"הפוטנציאל הרפואי של מסקלין גלום בכך שהוא פועל על אותם קולטנים במוח כמו סרוטונין – המוליך העצבי שההשפעה עליו עומדת בבסיס משפחה שלמה של תרופות נוגדות דיכאון, חרדה והפרעות מצב רוח נוספות", מבהירה ד"ר ברמן את ההבטחה הגלומה בסם שאמנם הוצא מחוץ לחוק במדינות רבות, אך השימוש בו עדיין מותר בטקסי פולחן וגם, תחת היתר מיוחד, במחקר מדעי ורפואי. "ייתכן שעל בסיס מסקלין וחומרים פסיכדליים טבעיים נוספים ניתן יהיה בעתיד לפתח דור חדש של תרופות עם פחות תופעות לוואי ועם השפעה ארוכת טווח יותר מאשר התרופות הקיימות", היא מוסיפה.

קקטוס בלי קוצים

למה בכלל קקטוסים מסוימים מייצרים חומרים פסיכדליים מלכתחילה? שאלה זו מסקרנת את פרופ' אהרוני וקבוצתו. ייתכן שהפיוטה – קקטוס צמוד-קרקע עגלגל ונטול קוצים – זקוק למסקלין כדי להגן על עצמו מפני טורפים הנרתעים, לפי השערה זו, מהטעם המר שהוא מקנה לצמח ומההשלכות הפיסיולוגיות של אכילתו. אבל, אם בהגנה עסקינן, מדוע המסקלין מיוצר – גם אם בכמויות קטנות בהרבה – בסן פדרו, בן דודו הרחוק והתמיר של הפיוטה שמכוסה בקוצים לכל אורכו?

כך או אחרת, אף שהייתה השערה לגבי המסלול הביוכימי של ייצור המסקלין שנחקר כבר עשרות שנים, מרבית שלבי הייצור נותרו באפילה וכלל לא היה ידוע אילו אנזימים פועלים בתהליך לכל אורכו. כדי לפזר את הערפל, פיענחו תחילה ד"ר ברמן ועמיתיה את הגנום של הפיוטה במלואו וביררו אילו גנים מתבטאים בחלקים שונים של הצמח, ובמיוחד בשכבות החיצוניות של כיפת הקקטוס שבהן נמדדו הריכוזים הגבוהים ביותר של מסקלין. בעזרת כלים מתקדמים של ספקטרוסקופיית מאסות, זוהתה סדרה של מולקולות שנחשדו כמעורבות בייצור מסקלין. בנוסף, אותרו גנים המבטאים אנזימים בעלי פוטנציאל לזרז תגובות ביוכימיות רלוונטיות בתהליך הייצור. באמצעות כלים של הנדסה גנטית, בחנו המדענים את פעילות הגנים האלה מחוץ לקקטוס – בחיידקים, תאי שמרים או צמחי מודל. לאחר שצברו פיסות ידע מכיוונים שונים, הרכיבו החוקרים את כל חלקי הפאזל והצליחו לשחזר את המסלול המלא של ייצור המסקלין בפיוטה.

הם גילו כי המסע למסקלין מתחיל בצעד אחד או ליתר דיוק בחומצת אמינו אחת – טירוזין – ומתקדם הלאה בשישה צעדים הכוללים ארבע משפחות אנזימים ושלושה סוגים של תגובות ביוכימיות. המדענים תיעדו את התהליך כולו לפרטי פרטים והשוו בין הפקת המסקלין בפיוטה לבין תהליך ייצורו בסן פדרו.

בשלב האחרון של המחקר, רתמו המדענים את הידע שצברו ושיחזרו במעבדה – באמצעות צמח מודל ממשפחת הטבק – חמישה מתוך ששת הצעדים של ייצור מסקלין, כולל הפקה של כל מולקולות הביניים. המשימה הייתה מאתגרת כי הצמח "חטף" חלק מהמולקולות לתהליכים שאינם קשורים לייצור מסקלין. "במחקרים עתידיים אנחנו מקווים לשחזר את המסלול כולו במעבדה כדי לפתח שיטה לייצור מסקלין טבעי בכמויות גדולות בתאי שמרים או בצמחים גדולים יותר מפיוטה שגם צומחים מהר יותר", אומרת ד"ר ברמן.

כאשר הפיתוח יושלם במלואו, החומר הפסיכדלי יהיה זמין לא רק לטובת מחקרים בתחום הרפואה, אלא גם יאפשר לברר אחת ולתמיד איזה תפקיד הוא ממלא בקקטוסים. מסבירה ד"ר ברמן: "אם נראה, למשל, שחרקים נמנעים מלהתקרב לצמח שמהונדס לייצר כמויות גדולות של מסקלין, או שהצמח הזה עמיד במיוחד לקרינה אולטרה-סגולה – נדע הרבה יותר על תפקידיו הטבעיים של המסקלין".

במחקר השתתפו גם ד"ר לואיס דה הארו, ד"ר אנה-ריטה קבקו, ד"ר שאנטאן פנדה, ד"ר גבריאל ליכטנשטיין, הילה חרט, ד"ר אדם יוז'ביאק, ד"ר ג'ינגוה צאי, ד"ר שגית מאיר וד"ר אילנה רוגצ'ב מהמחלקה למדעי הצמח והסביבה; ד"ר יונגהוי דונג, ד"ר יואב פלג וד"ר אווה הייניג מהמחלקה לתשתיות מחקר למדעי החיים; וד"ר ניקולאי קוזמיץ' מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית על שם ננסי וסטיבן גרנד.