לשרוף את הגשרים של הסרטן

"בנה ליריבך גשר זהב שעליו יוכל לסגת", ייעץ סוּן דְזְה בספרו "אומנות המלחמה" ומתברר כי גידולים סרטניים מיישמים אסטרטגיה זו במערכה שבינם ובין המערכת החיסונית. במחקר חדש שממצאיו מתפרסמים בכתב-העת המדעי Cell Reports חשפה קבוצתה של פרופ' עידית שחר ממכון ויצמן למדע כי סרטן שד אלים גורם לתאי חיסון בסביבתו לבנות "גשרים מולקולריים" ביניהם, הגורמים לנסיגתם מתקיפת תאי הסרטן ולדיכוי חיסוני. טיפול בנוגדן שחוסם את בניית הגשרים מאפשר למערכת החיסונית לשוב ולתקוף בעוצמה ומעכב את התקדמות הסרטן במודל עכבר.

בעבר התמקד הטיפול בסרטן בהרס של תאים ממאירים, למשל באמצעות הקרנות או כימותרפיה, ואולם בעשורים האחרונים מתברר כי התפתחות הגידול תלויה בתקשורת בין הסרטן ובין תאים לא סרטניים בסביבתו. במאמר קודם, הראתה קבוצתה של פרופ' שחר מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון, כי תאי סרטן דם יוצרים "גשרים מולקולריים" עם תאים תומכים בסביבתם כדי לשרוד ולהצטבר, אחרת הם מתים תוך ימים בודדים. הקבוצה זיהתה כי החלבון CD84 משמש להרכבת הגשרים: כאשר חלבון זה נמצא על פני תא חיסון מסוים, הוא יכול להיקשר לחלבון מאותו סוג המצוי על פני תא אחר ולהרכיב "גשר" בין-תאי. בסרטן הדם שנחקר, CD84 מבוטא ברמה גבוהה על תאי הסרטן עצמם ויוצר גשרים פיזיים בינם לבין תאי הסביבה. הקבוצה אף פיתחה נוגדן שחוסם את הגשרים ומעכב את המחלה. בעקבות הממצאים ההם, נולד שיתוף פעולה בין המעבדה לבית החולים והמרכז לחקר סרטן City of Hope בקליפורניה.

""הנוגדן שפיתחנו פועל רק על תאים שמבטאים את החלבון CD84 ברמה גבוהה. באדם בריא מרבית התאים אינם מבטאים את החלבון כלל, כך שהטיפול ספציפי לסביבת הגידול הסרטני"

"במחקר החדש רצינו לבדוק האם לגשרים מולקולריים בין תאי המיקרו-סביבה יש חשיבות גם בסוגי סרטן שאינם סרטן דם", אומרת פרופ' שחר. "ד"ר סטיבן רוזן, סגן נשיא City of Hope, הציע שנחקור דגימות מחולים בסוג האלים ביותר של סרטן שד - סרטן שד טריפל נגטיב (TNBC). אחת הסיבות שמחלה זו עדיין חשוכת מרפא היא שתאי הסרטן אינם מציגים על פני השטח שלהם סמנים ייחודיים המאפשרים לזהותם ולהשמידם. לכן, יש כאן חשיבות מיוחדת למציאת טיפול המעכב את הסרטן דרך השפעה על מרכיב כלשהו במיקרו-סביבה התומכת בו ולא על תאי הסרטן עצמם". 

המדעניות בהובלת הדוקטורנטית סתיו רבני ממעבדתה של פרופ' שחר, ניתחו במחקר החדש תוצאות ריצוף חומר גנטי מגידולי TNBC של חולות אנושיות וגילו כי הביטוי של CD84 בסביבת הסרטן גבוה משמעותית מהרגיל. אחד הממצאים המפתיעים היה שלמרות שתאי סרטן השד מבטאים רמות נמוכות מאוד של CD84, הם מצליחים לגרום לתאי חיסון בסביבתם לבטא את החלבון ברמה גבוהה ולהרכיב גשרים בינם לבין עצמם וכך לדכא את התגובה החיסונית. בהתאם, המדעניות זיהו כי חולות שגידוליהן ביטאו יותר CD84 שרדו זמן קצר יותר.

בשלב הבא, עקבו המדעניות אחר ההתקדמות של סרטן שד בעכברות שהונדסו גנטית כך שלא יוכלו לבטא את החלבון CD84 וראו כי התפתחו בהן גידולים קטנים יותר באופן משמעותי. ממצא זה הוביל את החוקרים לנסות את הנוגדן שפיתחו בעבר ושביכולתו לחסום את הגשרים המולקולריים, כטיפול לסרטן שד. הטיפול ניתן לעכברות שהחלו לפתח סרטן בזריקות פעמיים בשבוע והצליח לעכב משמעותית את קצב גדילת הגידול הסרטני ובחלק מהמקרים אף הוביל לריפוי מלא.

המדעניות גילו כי CD84 מסייע להתפתחות הסרטן בכך שהוא גורם להצטברות תאים המדכאים את התגובה החיסונית. הן בחרו להעמיק את החקר באחד מאותם תאים שתפקידו בסרטן לא הובן קודם – תא B רגולטורי – וזיהו כי כמו תאי חיסון אחרים, תאי B בסביבת סרטן השד מרכיבים יותר "גשרים מולקולריים" מאשר ברקמה בריאה. הרכבת הגשרים גורמת לתאים אלה להפריש חלבון קטן שידוע כמדכא מרכזי של התגובה החיסונית. כשהחלבון מופרש במיקרו-סביבה של הגידול הוא נקלט בתאי T של המערכת החיסונית – הלוחמים שאמורים להשמיד את התאים הסרטניים – מדכא את פעולתם ומסיג את המתקפה.

"הנוגדן שפיתחנו פועל רק על תאים שמבטאים CD84 ברמה גבוהה", מסבירה פרופ' שחר. "באדם בריא מרבית התאים אינם מבטאים את החלבון כלל ותאי חיסון מבטאים אותו ברמה נמוכה, כך שהטיפול ספציפי לסביבת הגידול הסרטני. בעידן של רפואה מותאמת אישית, אנחנו מציגות למעשה כיוון טיפולי שיכול להתאים לטווח רחב של חולות וחולים, שכן הוא מתמקד במיקרו-סביבה של הגידול ולא בתאי הסרטן עצמם".

במחקר השתתפו גם פרופ' אמין גולסן גונס, ד"ר מרטין ג'ונס, ד"ר אימין לי ופרופ' ראג'ו פילאי מ-City of Hope בדוארטה, קליפורניה; ביאנקה פלגרינו, בר למפרט, ד"ר קרן דוד וד"ר שירלי בקר-הרמן מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון.