למה אסתמה, התקפי לב ומחלות רבות אחרות נוטות להתפרץ לפנות בוקר? ייתכן שאחד ההסברים לתופעה המסתורית התגלה במעבדתו של פרופ' גד אשר במחלקה למדעים ביומולקולריים במכון ויצמן למדע. במאמר שהתפרסם לאחרונה בכתב-העת המדעי Cell Metabolism, חשפה קבוצת המחקר כי רכיב מרכזי בשעון הביולוגי שלנו – אותו שעון פנימי מולקולרי של כ-24 שעות ה"מתקתק" בכל תא ותא – מווסת גם את תגובת הגוף למחסור בחמצן. רכיב זה משתנה לאורך היום והלילה ועלול לשחק תפקיד בתזמון ההתפרצות של מחלות המושפעות ממחזור החמצן בגוף.
כיצורים נושמים, היכולת לחוש ולהגיב למחסור בחמצן חיונית עבורנו כמו אוויר לנשימה. בשנת 2019 הוענק פרס נובל ברפואה למדענים שגילו שחקן מרכזי השולט בתגובה של כל תא בגוף למחסור בחמצן: HIF-1α. כל עוד החמצן מצוי בשפע, חלבון זה אינו יציב ומתפרק במהירות, אך בעת מחסור בחמצן הוא מתייצב, מצטבר ונכנס לגרעין התא – שם הוא מפעיל תוכנית להתמודדות עם האירוע באמצעות הפעלה של גנים רבים החיוניים לתגובה לחוסר בחמצן.
אבל מסתבר כי HIF-1α לא לבד. במחקר החדש, גילו הדוקטורנטית וישנאבי דנדבטה וד"ר ניטינאד בולשת ממעבדתו של פרופ' אשר כי לחלבון BMAL1 – אותו רכיב מרכזי בשעון הביולוגי שלנו – יש תפקיד משמעותי בהתמודדות הגוף עם מחסור בחמצן, והוא למעשה הכרחי לייצוב החלבון HIF-1α ולהוצאה לפועל של תפקידו. יתרה מכך, מהמחקר עולה כי BMAL1 הוא לא רק "שחקן חיזוק", יש לו גם תפקיד עצמאי שאינו תלוי בחלבון HIF-1α, בהפעלת תוכנית ההתמודדות עם מחסור בחמצן. ממצאים חדשים אלו עשויים להסביר מדוע תגובת הגוף למחסור בחמצן והתמודדותו עם מצבים רפואיים שונים משתנה לאורך היום והלילה.
חלבוני יום, חלבוני לילה
מעבדתו של פרופ' גד אשר חוקרת במשך שנים את הקשר בין חילוף חומרים ובין שעונים ביולוגיים, זיהתה בעבר כי רקמת הכבד מגיבה למחסור בחמצן באופן שהוא תלוי זמן. כדי להעמיק את ההבנה של המשולש חמצן-כבד-שעון ביולוגי, הם יצרו שלוש קבוצות של עכברים מהונדסים גנטית שאינם מייצרים חלבונים מסוימים ברקמת הכבד שלהם: ללא HIF-1α – החלבון המווסת את התגובה למחסור בחמצן; ללא BMAL1 – רכיב מרכזי במנגנון השעון הביולוגי – וללא שניהם גם יחד, ובדקו מה קורה לקבוצות אלו של עכברים בתנאי דלי חמצן. החוקרים גילו כי בהיעדר BMAL1, HIF-1α אינו מצטבר כפי שהוא אמור בתגובה למחסור בחמצן. יתרה מכך, הם מצאו ששני החלבונים, בנפרד וביחד, אחראים לחלק הארי של הפעלת התוכנית לביטוי גנים אשר הכרחית להתמודדות עם מחסור בחמצן. "סביר להניח שהמנגנון שנחשף, ואשר מערב את שני החלבונים, הוא מנגנון ההתמודדות העיקרי עם מחסור בחמצן ביונקים", אומר פרופ' אשר. "ממצאים אלה ואחרים הובילו אותנו להבנה כי מנגנון השעון הביולוגי לא רק מגיב למחסור בחמצן כפי שהיה ידוע עד כה – הוא למעשה מפעיל את מנגנון ההתמודדות עם מחסור בחמצן".
החוקרים הופתעו במיוחד לגלות שבניגוד לעכברי הביקורת או לעכברים חסרי HIF-1α או BMAL1 ברקמת הכבד, העכברים שהיו חסרים את שני החלבונים גם יחד בכבד הראו שרידות נמוכה מאוד בתגובה לתנאים דלי החמצן באופן שהיה תלוי זמן: העכברים הראו שיעורי תמותה גבוהים בשעות החושך, בעוד שבשעות האור הם שרדו היטב את אותם התנאים ממש. ממצאים אלה מצביעים על כך שלשיתוף הפעולה בין BMAL1 ו- HIF-1α יש חשיבות גדולה בהתמודדות עם היעדר חמצן באופן שהוא תלוי זמן. "אנחנו יודעים שבמחזור היממה הטבעי BMAL1 משתנה, מה שעשוי להסביר את השונות בתמותה לאורך היממה, וייתכן שגם את העובדה שמחלות המושפעות ממחסור בחמצן מתפרצות באופן שהוא תלוי זמן", מסביר פרופ' אשר.
""מנגנון השעון הביולוגי לא רק מגיב למחסור בחמצן כפי שהיה ידוע עד כה – הוא למעשה מפעיל את מנגנון ההתמודדות עם מחסור בחמצן"
בשלב הבא, התחקו המדענים אחר סיבת המוות של העכברים המהונדסים ללא שני החלבונים בכבד, והופתעו לראות פגיעה קלה בלבד ברקמה – כזו שאינה יכולה להסביר כשלעצמה את התמותה. עוד הם הבחינו, כי רמות החמצן בדם בעכברים אלה היו נמוכות מלכתחילה – עוד בטרם נחשפו לתנאים דלי חמצן. ממצאים אלה העלו חשד שסיבת המוות קשורה לפגיעה בספיגת החמצן בריאות ולא בהתמודדות הכבד עם מחסור בחמצן. בקרב חולים במחלת כבד, ממחלה קלה עד מחלה נרחבת, מתפתחת פעמים רבות תסמונת כבד-ריאה (HPS). בתסמונת זו מתרחבים כלי הדם בריאה, מה שגורם לזרימה מהירה של הדם דרך הריאות ולפגיעה בספיגת החמצן. את אותה תופעה מצאו החוקרים גם בעכברים חסרי HIF-1α ו-BMAL1 בכבד. אותם עכברים מהווים כעת מודל מחקר גנטי ראשון מסוגו לתסמונת זו ועשויים בעתיד לשפוך אור על מנגנונים המעורבים בה.
