למשוך בזנב החלבון

המעטפות השומניות המקיפות כל תא חי – ממברנות או קרומים – הן סביבות תוססות המארחות אינספור תהליכים ביולוגיים; הן מפרידות את התא מהסביבה ומחלקות אותו למדורים, אחראיות לחילוף חומרים, לייצור אנרגיה, להעברת מסרים בין התא לסביבתו ועוד. מרבית התהליכים הללו מתבצעים על-ידי חלבוני ממברנה, כלומר חלבונים המיוצרים בתא ושזורים באותן מעטפות שומניות. במחקר חדש שממצאיו התפרסמו לאחרונה בכתב-העת המדעי Nature Communications, חושפת קבוצתו של ד"ר ניר פלומן ממכון ויצמן למדע כי היכולת של אלפי חלבונים להתמקם בהצלחה בממברנה ולהוציא לפועל את תפקידיהם תלויה ב"זנבותיהם", וכי שינויים בזנבות עלולים להוביל למחלות גנטיות נדירות בבני-אדם.

בעוד שחלק מחלבוני הממברנה חוצים אותה פעם אחת בלבד, ישנה קבוצה לא מבוטלת של חלבונים החוצים אותה כמה פעמים – בדומה לחוט תפירה הנשזר בפיסת בד. חלבונים אלו בנויים משלושה מרכיבים: סלילים שמקומם בתוך הממברנה, לולאות המקשרות בין הסלילים, וזנבות – "קצות חוט" חלבוניים המצויים לפני הסליל הראשון ולאחר הסליל האחרון. מנגנון "מכונת התפירה" השוזר את מרבית סלילי החלבון בממברנה פוענח כבר לפני עשרות שנים. במסגרת מנגנון זה, הריבוזום – מפעל ייצור החלבונים של התא – מוצמד לממברנה, ובכל פעם שסליל נדחף החוצה מ"פס הייצור" שלו עקב יצירת הסליל הבא בשרשרת, "מכונת התפירה" תופסת אותו ו"שוזרת" אותו בקרום. הבעיה במנגנון עשויה להתעורר בישורת האחרונה, כאשר הסליל האחרון נותר תקוע בצנרת מבלי שהוא נגיש למכונת התפירה; אם סליל זה לא יצליח להישזר בקרום התא – החלבון כולו לא יתפקד. 

במחקר החדש, בהובלת ד"ר איליה קלינין וד"ר הדס פלד-זהבי מקבוצתו של ד"ר פלומן במחלקה למדעים ביומולקולריים במכון, ניסו המדענים להתחקות אחר הפתרון האבולוציוני לבעיית הסליל האחרון. לחלק מהחלבונים יש פתרון "מלידה" – הזנב שלהם מספיק ארוך, כך שבעת יצירתו, הסליל האחרון נדחף החוצה מפס הייצור ומספיק להישזר בממברנה. לעומתם, יש חלבונים רבים שלא שפר עליהם גורלם – כ-1,400 חלבונים באדם – והם פשוט בעלי זנב קצר מדי.

""יש אלפי מוטציות בחלבוני ממברנה הגורמות מחלה בבני-אדם. אם נגלה אילו רצפים חשובים לשזירת החלבונים, נוכל להבין מחלות גנטיות מסתוריות ולחפש עבורן טיפול"

המדענים הראו במחקר שהזנבות הקצרים סיגלו לעצמם במהלך האבולוציה תכונה של דחיית מים ומשיכה חזקה לשומן (הידרופוביות). תכונה זו עשויה הייתה לסייע להם לחצות מהצד הפנימי של הממברנה השומנית לצדה החיצוני, וכך למקם את הסליל האחרון בתוך הממברנה. ואולם, בשל עובייה של הממברנה השומנית, העלייה בהידרופוביות אינה מספיקה כשלעצמה ונדרש מנגנון נוסף שיסייע לזנבות לחצות את הקרומים. כדי לאתר את המנגנון, השתיקו המדענים בזו אחר זו מערכות שהיו עשויות להיות מעורבות בתהליך וזיהו כי פגיעה בחלבון בשם YidC הובילה לכשל בהתמקמות הסליל האחרון בממברנה.

הגילוי של YidC חשף מדוע במהלך האבולוציה הפכו הזנבות הקצרים להידרופוביים: בשונה ממנגנון "מכונת התפירה" המעבירה מקטעים דרך הממברנה באופן לא בררני באמצעות תעלה המאפשרת חצייה של הממברנה, YidC מצר אזור מסוים בממברנה השומנית העבה, ולכן מסייע רק למקטעים שהם כבר הידרופוביים מטבעם לחצות אותה ביתר קלות. בכך, באה בעיית הסליל האחרון על פתרונה.

תגליות אלו, הובילו את המדענים לבדוק אם בעיות בזנבות הקצרים מסבירות מחלות גנטיות נדירות בבני-אדם. באמצעות מאגרי מידע הכוללים את תוצאות הריצוף הגנטי של חולים, איתרו המדענים חמש מחלות גנטיות, הנגרמות ממוטציות שבהן הזנב הקצר מאבד מההידרופוביות שלו, ובהן פגם גנטי נדיר הקשור לאפילפסיה ואחר שקשור לתסמונת דלקתית. המדענים הצליחו להתחקות אחר המנגנון של שתי המחלות שתוארו והבחינו שבשתיהן הסליל האחרון של החלבונים לא הצליח להישזר בממברנה, ולכן החלבונים נותרו בלתי מתפקדים. החלבונים הללו, שהיו אמורים להתמקם בממברנה של אברון חשוב בתא, לא הגיעו אליו והגיעו במקום זאת לאברון אחר שמטפל בחלבונים פגומים. "יש אלפי מוטציות בחלבוני ממברנה הגורמות מחלה בבני-אדם ואת רובן אנו לא מבינים", אומר ד"ר פלומן. "אם נגלה אילו רצפים בחלבונים חשובים להכנסתם לממברנה ולתפקודם, כפי שגילינו לגבי הזנבות הקצרים, נוכל להבין מחלות גנטיות מסתוריות ולחפש עבורן טיפול".

במחקר השתתפו גם אלון ברשפ, שי תמרי, ירדן וייס וד"ר רינת נבו מהמחלקה למדעים ביומולקולריים במכון.