שביתת הבזק של החלבונים

מעסיקים נוטים לחשוב שלכל עובד יש תחליף, ולפחות עבור מרבית החלבונים – עובדי המפעלים התאיים שבגופנו – זה גם נכון. אם נפטר חלבון לצמיתות, כלומר נמחק את הגן שלו מהגנום בהנדסה גנטית, התא יפעיל לרוב הליך מסודר להחלפתו בחלבונים אחרים. מנגנון פיצוי זה הכרחי לקיומם של חיים, אך מקשה מאוד על חוקרים שמבקשים ללמוד מה תפקידו של כל חלבון וחלבון. אבל מה אם נוציא חלבון במפתיע ל"שביתת בזק"? לתא לא יהיה זמן לאתר מחליפים, וכך עשוי להיחשף תפקידו של השובת הסורר. במחקר חדש המתפרסם בכתב-העת המדעי Journal of Cell Biology, "התקינו" מדעניות מכון ויצמן למדע אלפי "מכונות השבתה" במושבות שמרים וחשפו באמצעותן תפקידים חיוניים של חלבונים רבים שהיו עד כה מסתוריים.

שמר האפייה, המוכר לנו מתעשיית הלחם והבירה, חולק עמנו כשני שלישים מהגנים, ולכן בין היתר הפך לאחד היצורים הנחקרים בטבע. בחומר הגנטי של השמר כ-6,000 גנים המקודדים לחלבונים ולמרות עשורים של מחקר תפקידיהם של כ-1,200 מהם נותרו בגדר תעלומה. במחקר החדש, מעבדתה של פרופ' מאיה שולדינר במחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ניסתה להתחקות אחר תפקידיהם. הם עשו זאת באמצעות מערכת המאפשרת להעלים במהירות חלבון מהתא, כלומר להוציאו לשביתה "בלחיצת כפתור". המערכת מורכבת משלושה חלקים – תגית שבאמצעותה מסמנים את החלבון שאותו רוצים לחקור, חלבון  משמיד שתפקידו לפרק את החלבון המסומן ולהשביתו – וחומר מתווך שרק בנוכחותו מתרחשת ההשבתה. 

""אנו חולקים עם שמרים מאות רבות של חלבונים מסתוריים שהבנת תפקידם יכולה להוות מפתח להבנת מחלות לא פתורות"

צוות המחקר, בהובלת הדוקטורנטית רוסריו ולנטי וד"ר יותם דוד ממעבדתה של פרופ' שולדינר, לא התקינו את מערכת ההשבתה בגן אחד, אלא יצרו בשיטות של הנדסה גנטית ספרייה גנטית שלמה – אוסף של 5,170 זני שמר שבכל אחד מהם חלבון אחר מסומן להשבתה. "בעזרת ענף תשתיות מחשוב במכון בנינו ספרייה דיגיטלית שכל אחד יכול לבקר בה ולשאול את הזנים הגנטיים לצורכי מחקר", אומרת פרופ' שולדינר. "בספריה ניתן לא רק למצוא את זני השמרים עצמם, אלא גם ללמוד מה הייתה השפעת ה'השבתה'".

הבנת התפקיד של גנים וחלבונים מסתוריים בשמרים אינה רק עניין לחוקרי יצורים חד-תאיים, באמצעות גילויים אלו ניתן ללמוד על תפקידם של גנים מקבילים רבים בתאי האדם. "למחלות גנטיות נדירות רבות יש גורם ידוע, אך מכיוון שלא יודעים מה תפקידו של הגן הפגום אין טיפול", מסבירה פרופ' שולדינר. "אנו חולקים עם שמרים מאות רבות של חלבונים מסתוריים שהבנת תפקידם יכולה להוות מפתח להבנת מחלות לא פתורות". פרופ' שולדינר מתעניינת במיוחד בגנים החיוניים למיטוכונדריה – מדורים בתא המהווים "תחנות כוח" המפיקות אנרגיה כימית עבור התא כולו. ידוע כי קיים קשר בין הצורה של המיטוכונדריה ופיזורן בתא לבין התפקוד שלהן – למשל כשהן מחוברות זו לזו הן נוטות להמיר אנרגיה ביעילות רבה יותר.

התא עוסק כל הזמן בהתאמת מבנה המיטוכונדריה לצרכיו וכֶּשֶׁל בביצוע התאמה זו הוא הגורם למחלות רבות. באופן מפתיע לא ידועים כל הפרטים על המנגנון המשנה את סידור תחנות הכוח בתא ועוד פחות ידוע על הגורמים המווסתים אותו. באמצעות הספרייה החדשה, גילו המדעניות 220 גנים שהשבתה שלהם פגעה במבנה המיטוכונדריה בתא וזיהו אילו מהם חשובים לשמירת קצב הפקת אנרגיה כימית תקין.

באופן דומה חקרו המדעניות באמצעות הספרייה אילו חלבונים חשובים למחזור חיי התא וזיהו חלבונים חדשים המתזמנים את מחזור החלוקה. בסך הכל, זיהה צוות המחקר את תפקידיהם של מאות גנים שלא היו ידועים קודם כנחוצים להישרדות התא. גנים אלה נחשפו כחיוניים בסביבות גידול מסוימות, אך, בנוסף, נחשפו גם כמה גנים הנחוצים לתא בכל מצב ולא היו ידועים ככאלה עד כה.

הספרייה החדשה כבר מכה גלים: "מעבדות מרחבי העולם החלו לשאול מאיתנו זנים בודדים על מנת להעמיק את החקר של חלבונים שתפקידם לא נודע", משתפת פרופ' שולדינר. "מעבדות מוזמנות גם לשאול מדורים שלמים בספרייה ולהשתמש בהם על מנת לחקור אילו מרכיבים חשובים לתהליך תאי מסוים, כפי שהדגמנו במחקר. אני מקווה שבשנים הבאות הספרייה תסייע להסיר את מעטה המסתורין גם מחלק מהתהליכים המתרחשים בתאים אנושיים בבריאות ובחולי".

במחקר השתתפו גם דוניא אדלבי, ד"ר בנימין דוברוי, יינית אסרף וד"ר אהוד שש, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון. אנג'לה בושניקובסקה ופרופ' פטר רהלינג מהמרכז הרפואי האוניברסיטאי בגטינגן, גרמניה; וד"ר תומר מאיר סלמה מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים במכון.