כיוון חדש למלחמה בסרטן: לגרום לו להפליל את עצמו

כאשר פרופיל ברשת חברתית מתחיל לפרסם סטטוסים מוזרים או מאיימים, ניתן להסיק כי הוא נפרץ ולהשבית אותו. תאים בגוף גם מעדכנים "סטטוס" – הם מציגים לסביבתם חלבונים קצרים שמיוצרים בתא בכל עת. מערכת החיסון מנטרת את הסטטוסים האלה ומשמידה תאים שמציגים חלבונים מוזרים. דוגמה קלאסית לכך היא תא שנדבק בנגיף, מציג את חלקי החלבונים הוויראליים על פני השטח שלו – וכך תאי מערכת החיסון מזהים ומחסלים אותו. תאים סרטניים, לעומת זאת, מצליחים להישאר לעיתים מתחת לרדאר ולמעט בהצגת חלבונים חשודים שיוכלו להוות מטרות לזיהוי ותקיפה של המערכת החיסונית. גישה חדשה לטיפול בסרטן שפיתחו מדענים ממעבדתה של פרופ' ירדנה סמואלס במכון ויצמן למדע מגדילה את בנק המטרות למלחמה בסרטן באמצעות שיבוש תהליך ייצור החלבונים בתאים ממאירים. במאמר המתפרסם היום בכתב-העת המדעי Cancer Cell מראים המדענים כי השיבוש גורם לתאי הסרטן להפליל את עצמם – הם מתחילים להציג עשרות חלבונים חשודים ומובילים לתגובה חיסונית עוצמתית שביכולתה לחסל תאי סרטן אנושיים ולעכב התפתחות גידולים אגרסיביים במודל עכבר.

אימונותרפיה, הדור החדש של הטיפולים בסרטן, מבוססת על גיוס המערכת החיסונית של החולה למלחמה בגידול. אף שמדובר במהפכה בתחום רפואת הסרטן, טיפולים אלה עדיין מסייעים רק למיעוט מהחולים. כדי שתאי מערכת החיסון שאחראים על זיהוי התאים החשודים – תאי T הורגים – יצליחו לחסל באפקטיביות את הגידול הסרטני, הם צריכים להיות מסוגלים תחילה לזהות את התא הסרטני כגורם זר שיש להשמידו. זה יכול לקרות בעקבות מוטציות במתכונים לייצור חלבונים המובילות להצגת חלבונים מוזרים, אך בסוגי סרטן רבים יש מיעוט מוטציות – ולכן חסרות מטרות יעילות לזיהוי ותקיפה של תאי הסרטן. "חלבונים משובשים לא חייבים לנבוע מטעות ב'מתכון' ב-DNA, כלומר מוטציה, הם יכולים להיווצר גם עקב כשל בשלב הייצור עצמו – קרי תהליך ה'תרגום'", מסבירה פרופ' סמואלס. "במחקר החדש החלטנו לבדוק אם נוכל להגדיל את בנק המטרות לזיהוי ותקיפת תאי סרטן באמצעות שיבוש מכוון של תהליך זה".

בתהליך התרגום, קורא הריבוזום, מפעל ייצור החלבונים התאי, את המתכון הגנטי ומרכיב את החלבון בהתאם מאבני הבניין שלו – חומצות אמינו. המתכון עצמו הוא רצף ארוך של בסיסי RNA המשמשים כ"אותיות", כאשר כל שלוש אותיות מייצגות "מלה" המורה איזו חומצת אמינו יש להכניס לשרשרת החלבונית. מכיוון שמדובר בתהליך רגיש וחיוני, ישנם אנזימים רבים בתא שאחראים להבטיח שהריבוזום יקרא את המתכון הגנטי באופן מדויק מבלי לדלג בטעות אות אחת קדימה או אחורה. כדי לשבש את התרגום בתאי סרטן מלנומה אנושיים, צוות החוקרים, בהובלת חן ולר וד"ר אוסנת ברטוק ממעבדתה של פרופ׳ סמואלס וד"ר כריסטופר מקגיניס מאוניברסיטת סטנפורד, מחקו בשיטות של הנדסה גנטית את אחד מאותם אנזימים. המחיקה גרמה לריבוזום לדלג בקריאתו, לאבד את החלוקה הנכונה למלים ולהכניס לחלבון חומצות אמינו שגויות. המדענים הצליחו לזהות 34 חלבונים קצרים שייצורם ייחודי לתאי הסרטן ששובשו במחקר והראו כי חלקם יכולים להוות מטרות יעילות וחדשות להפעלת תגובה חיסונית לסרטן.

""מכיוון שתהליך התרגום אינו משתנה מסוג תא אחד למשנהו, טיפול שיצליח לשבשו באופן ממוקד בתאי סרטן מסוג אחד יוכל להיות יעיל בסוגי סרטן רבים"

בשלב הבא, בדקו המדענים במודל עכבר האם שיבוש התרגום בגידולי סרטן מלנומה שאינם מעוררים תגובה חיסונית יעילה, אכן מוביל להפעלתה. הם הבחינו כי כאשר שיבשו את התרגום וגרמו לתאים הסרטניים לייצר חלבונים מוזרים, אוכלוסיית תאי ה-T ההורגים שהופעלו נגד הגידול וחדרו לסביבתו גדלה ביתר שאת. עם זאת, כשתאי T הגיעו לסביבת הגידול הסרטני הם איבדו את יכולת ההרג שלהם והפכו ל"תשושים" – בעיה ידועה ומוכרת בתחום רפואת הסרטן.

כמה מטיפולי האימונותרפיה המרכזיים כיום תוכננו להתמודד עם בעיה זו בדיוק ולחסום את האותות המתישים ששולח הסרטן לתאי T. המדענים שיערו שאם ישלבו בין הטיפולים הקיימים ובין הגישה החדשה שפיתחו, הדבר יאפשר להילחם טוב יותר בגידולים. "האימונותרפיה הקיימת שלא הייתה יעילה כלל בסוג המלנומה שבדקנו, הפכה לפתע ליעילה מאוד כשניתנה לעכברים לאחר שיבוש התרגום בתאי הסרטן שלהם", מתארת פרופ' סמואלס. "הטיפול המשולב הצליח להעלים את הגידול או להקטינו מאוד ב-40% מהעכברים".

מדד חדש להצלחת אימונותרפיה

הממצאים החדשים יוכלו להיתרגם בעתיד לטיפולי סרטן פורצי דרך, אך עשויות להיות להם גם השלכות מיידיות יותר. כיום נהוג להציע טיפולים אימונותרפיים לחולים עם גידולי סרטן מרובי מוטציות, ואולם ישנם גם חולי סרטן שאינם מועמדים לאימונותרפיה בגלל מיעוט מוטציות, אף שייתכן שבגידוליהם יש ירידה בביטוי האנזים ששומר על אמינות התרגום. במסגרת המחקר, הראו המדענים כי רמה נמוכה של אנזים זה היא גורם נוסף שביכולתו לנבא הצלחה של טיפולים אימונותרפיים. "מציאת מדד מנבא חדש ליעילות של טיפולי אימונותרפיה, תאפשר להציע אותם לחולים שעד כה הטיפול נמנע מהם", מסבירה פרופ' סמואלס.

מעבר לפיתוחים קליניים כאלה או אחרים, המחקר מציג גישה חדשה לגמרי לטיפול בסרטן. "זו הוכחת היתכנות לכך שפגיעה מכוונת במנגנון התרגום מובילה להגברת התגובה החיסונית כנגד תאי סרטן", אומרת פרופ' סמואלס. "ישנם יותר מ-600 גורמים שונים המעורבים בתהליך התרגום של חלבונים, והם יכולים להוות מטרות עתידיות לפיתוח טיפולים. אנו כבר מחפשים, בשיתוף אוניברסיטת סטנפורד ובאמצעות כלי בינה מלאכותית, מטרות נוספות לשיבוש התרגום בתאי הסרטן. כמו כן, מכיוון שתהליך התרגום אינו משתנה מסוג תא אחד למשנהו, טיפול שיצליח לשבשו באופן ממוקד בתאי סרטן מסוג אחד יוכל להיות יעיל בסוגי סרטן רבים. כבר כעת אנחנו בוחנים את שיבוש התרגום בסרטן השד, בסרטן המעי הגס ובסרטן הלבלב".