כל צבעי הרקמה

מערכות הבינה המלאכותית מחוללות קסמים בתחומים רבים של מדעי החיים – הן עוזרות לפענח מבנים של חלבונים, לחשוף דפוסים נסתרים בגנום ולעבד כמויות אדירות של נתונים ביולוגיים ורפואיים. במחקר המתפרסם בכתב-העת המדעי Nature Biotechnology, רותמים מדעני מכון ויצמן למדע יכולות AI כדי לאפשר הצצה חסרת תקדים על רקמות הגוף. הטכנולוגיה החדשה שפותחה בקבוצת המחקר של ד"ר ליאת קרן במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, מאפשרת לצפות ביותר חלבונים מאשר אי פעם בדגימת רקמה, והיא מהווה קפיצת דרך משמעותית בחקר ההרכב התאי של רקמות.

"כדי לקבל תמונת מצב של רקמה ולהבין כיצד היא פועלת, יש למדוד בעת ובעונה אחת כמה שיותר חלבונים הפועלים בה", מסבירה ד"ר קרן. "זה חיוני להבנת הפעילות של רקמות וחיוני להבנה של מחלות. בסרטן למשל הבנת ההרכב של רקמת הגידול וכיצד סוגי התאים השונים בה מגיבים זה לזה, עשויה להשפיע על יעילות הטיפול או לנבא לאילו חולים יש סיכוי טוב יותר להבריא".

בניגוד לשיטות המקובלות כיום המספקות מידע על שלושה או ארבעה חלבונים בלבד בו-בזמן, הטכנולוגיה החדשה, הקרויה CombPlex, מגדילה באופן משמעותי את מספר החלבונים שניתן לחקור בדגימת רקמה: כבר בשלב "הוכחת ההיתכנות" של הטכנולוגיה היא הפגינה יכולת למדוד בו-זמנית כעשרים חלבונים בבת אחת בתא בודד, אך בעתיד מספר זה עשוי להגיע למאות חלבונים. מלבד יכולות דימות משופרות, הטכנולוגיה החדשה אינה מצריכה מכשור נוסף מעבר לזה שכבר קיים ממילא במעבדות, ולכן עשויה להיות נגישה לשימוש רחב היקף.

ברקוד לכל חלבון

סימון חלבונים באמצעות תגיות פלואורסצנטיות הזניק את המחקר בתחום בעשורים האחרונים, אך יש לו גם מגבלות אופטיות ברורות: כאשר מסמנים כמה חלבונים בצבעים שונים באותה דגימת רקמה, הסימונים עלולים לעלות זה על זה ולהפוך את התמונה לבלתי קריאה. ניתן לעקוף מגבלה זו באמצעות דימות חוזר ונשנה – קרי שטיפת הסימונים הקיימים והצמדת חדשים  – אך גישה זו, הקרויה פלואורסנציה מחזורית, לוקחת זמן רב והיא מאפשרת בסופו של דבר לסמן כמה עשרות חלבונים לכל היותר, וזאת מתוך מיליוני גרסאות אפשריות של חלבונים המיוצרים על בסיס כ-20 אלף מתכונים בדי-אן-אי האנושי.

 ""דמיינו שאתם רוצים לתעד חדר אבל יכולים לצלם רק שלושה חפצים בכל פעם. המטרה שלנו היא לאפשר לצלם את כל החדר על כל תכולתו בקליק אחד"

"רצינו לפתח שיטת דימות שתוכל ללכוד יותר חלבונים בעת ובעונה אחת, ובסופו של דבר את כולם", מתארת ד"ר קרן את החזון ומוסיפה מטאפורה מתחום הצילום: "דמיינו שאתם רוצים לתעד חדר אבל יכולים לצלם בו-זמנית רק שלושה או ארבעה חפצים, נניח שולחנות, כיסאות ומסכים. כדי לכלול גם חלונות, שטיחים ומנורות תיאלצו לצלם עשרות תמונות, ובסוף לשלב ביניהן כדי לקבל מושג על החדר כולו. המטרה שלנו היא לספק אמצעי המאפשר לצלם את כל החדר, על כל חפציו, בקליק אחד".

כדי לעשות זאת אימצו החוקרים תחילה גישה קומבינטורית: הם סימנו כל מולקולה באמצעות כמה תגיות פלואורסצנטיות, כך שכל חלבון מזוהה על-ידי שילוב צבעים ייחודי המהווה מעין ברקוד. ברקודים אלה מאפשרים לסמן מספר רב של מולקולות באמצעות מספר צבעים קטן – וככל שמספר הצבעים גדל, קופץ מספר הברקודים האפשריים באופן אקספוננציאלי. כך ניתן לסמן יותר חלבונים ברקמה תוך שימוש בפחות צבעים ולהיעזר באמצעים ממוכנים כדי לסרוק את הברקודים ולמדוד את החלבונים. אבל בכך לא תמו האתגרים: מעל מספר ברקודים מסוים הצבעים מתערבבים ולא ניתן עוד להבדיל בין החלבונים השונים גם באמצעים ממוכנים.  

החוקרים שיערו כי בינה מלאכותית תוכל אולי להתגבר על משוכה זו. בשיתוף עם ד"ר שי בגון מהמרכז לבינה מלאכותית של מכון ויצמן, הם פיתחו אלגוריתם AI שאומן להבדיל בין חלבונים ברקמה באמצעות תמונות מיקרוסקופיה פלואורסצנטית ממעבדות ברחבי העולם. צוות המחקר שכלל חוקרים מתחומי הביוכימיה, הביואנפורמטיקה והמתמטיקה, נדהם ממידת ההצלחה: תמונות שנראות לעין האנושית כסבך פלואורסצנטי מסויט פורקו בהצלחה על-ידי האלגוריתם למרכיביהן. כך פותחה CombPlex – שיטת דימות הנעזרת ב-AI כדי למדוד חלבונים רבים ברמת התא הבודד בדגימת רקמה.

מכיוון שניתן להשתמש בטכנולוגיה החדשה תוך הסתמכות על מיקרוסקופים פלואורסצנטיים נפוצים, היא עשויה לקדם רבות את חקר הרקמות הן במעבדות מחקר והן בבתי-החולים. בנוסף, השיטה לא רק מספקת תמונה מלאה יותר בהשוואה לשיטות הקיימות, היא גם עושה זאת מהר יותר: תוך יום או יומיים במקום כמה שבועות. "אנחנו מקווים ש-CombPlex תחליף בעתיד את השיטות הקיימות, שכן היא מציעה מבט מקיף ומעמיק על רקמות ויכולה להוביל לתובנות קליניות מדויקות יותר", אומרת ד"ר קרן.