המתג הגנטי שמחזיר את תאי החיסון לקרב

כדי להתפתח, הסרטן צריך לרתום את מערכת החיסון לצרכיו. ברבים מהמקרים זה נעשה באמצעות גיוס תאים חיסוניים הנקראים מקרופאגים ורתימה שלהם לשורת מטרות כולל הגנה על הסרטן מפני שאר מערכת החיסון וסיוע בהתפשטות לרקמות נוספות. במחקר חדש המתפרסם היום בכתב העת המדעי Cancer Cell, חוקרים ממעבדתו של פרופ' עידו עמית ממכון ויצמן למדע השתמשו בטכנולוגיות מתקדמות לעריכת גנים, בריצוף החומר הגנטי ברמת התא הבודד ובכלי בינה מלאכותית כדי לזהות את המתג הראשי שהופך מקרופאגים לתומכי סרטן. על בסיס גילוי זה, הם פיתחו טיפול שעשוי להציע תקווה חדשה לחולי סרטן שלפוחית השתן.

"מקרופאגים הם תאים רב-שימושיים – מעין 'אולר שוויצרי' של מערכת החיסון –  שמסוגלים להפעיל מגוון תוכניות למטרות שונות ובמצבים שונים", מסביר פרופ' עמית. למקרופאגים יש יכולת להיות משמידי גידולים יעילים במיוחד, עם מגוון תוכניות פעולה כמו יצירת דלקת אנטי-סרטנית או גיוס שאר מערכת החיסון להילחם בגידול. בשל כך, כדי לשגשג, מרבית הגידולים מפתחים מנגנונים ייחודיים המאפשרים להם להעביר את המקרופאגים לצד שלהם. "בכך, הגידולים מגינים על עצמם מהצד ה'מסוכן' של המקרופאגים, וגם גורמים להפעלה של תוכניות שמסייעות להם לצמוח, כמו היכולת של מקרופאגים לעודד התפשטות של כלי דם שמזינים את הגידול בחמצן, או לדכא את הפעילות של תאים אחרים של מערכת החיסון", הוא מוסיף.

מחקרים מהתקופה האחרונה קשרו בין אופן ההפעלה של מקרופאגים – אם הם נלחמים בגידול או מסייעים לו – לסיכויי ההישרדות של חולי סרטן. לנוכח חשיבותם, במעבדות רבות חיפשו דרכים לתכנת את המקרופאגים מחדש כדי להפעיל את התוכניות האנטי-סרטניות שלהם. "מאמצים אלה נכשלו כי חילקו אותם לשתי קטגוריות בינאריות – תומכי גידול או מדכאי גידול", מוסיף פרופ' עמית. "כיום אנחנו יודעים כי חלוקה זו מחמיצה חלק ניכר ממורכבות התמונה".

המחקר החדש, בהובלת ד"ר פאדי שיבאן, ד"ר טרונג סאן פאן, ד"ר קאי קון קסיו וד"ר פלוריאן אינגלפינגר, אימץ גישה מורכבת יותר. "התחלנו את המחקר בניתוח מאגרי נתונים שנלקחו מדגימות סרטן של חולים ובבחינת התפקודים השונים של המקרופאגים. רצינו לזהות לאילו גנים יש פוטנציאל להשפיע על תפקודים תומכי-גידול. כך גיבשנו רשימה של 120 גנים שחשדנו כי הם ממלאים תפקיד בהפעלת תוכניות תומכות גידול", מספר ד"ר שיבאן.

""המחקר מדגים כיצד טכנולוגיות מתקדמות מאפשרות להבין לעומק את התפקוד של מערכת החיסון במצבים שונים, ואיך ההבנה הזו יכולה להניח את היסודות לטיפולים חדשים"

השלב הבא היה לבנות מערכת שתאפשר לבחון את ההשפעה של כל אחד מ-120 הגנים החשודים על התפקוד של מקרופאגים תומכי גידול כדי לזהות מי מהם ממלא תפקיד מפתח בהשתלטות של הגידול על תאי מערכת החיסון. לצורך כך, פרופ' עמית וצוות המחקר נעזרו בטכנולוגיות מחקר ברזולוציה של תא בודד ובטכנולוגיית קריספר(CRISPR-Cas9)  לעריכה גנטית. בשילוב בין שתי הגישות הם יצרו כלי שאפשר להם לכבות בכל פעם גן בודד מרשימת הגנים החשודים ולראות כיצד השינוי משפיע על התכונות והתפקוד של המקרופאגים ברמת התאים הבודדים.

"בעזרת הפלטפורמה החדשנית הזו, יכולנו לבחון את ההשפעה של כל אחד מ-120 המתגים הפוטנציאליים ברשימה על כלל הגנים בכ-100 אלף מקרופאגים שונים", מספר ד"ר שיבאן. כך נוצר מאגר נתונים אדיר על האופן שבו מתגים גנטיים שונים מפעילים ומכבים מגוון תוכניות פעולה של מקרופאגים כשהם נמצאים בסביבה הסרטנית. "זה היה בלגן שלם. מרוב אינפורמציה, התקשינו בהתחלה להבין איזה גן ממלא תפקיד משמעותי ובאילו תפקודים הוא שולט", נזכר ד"ר שיבאן.

כדי לעשות סדר בנתונים, נעזרו פרופ' עמית וצוות המחקר בכלי בינה מלאכותית שפותח על ידי פרופ' ניר יוסף, אף הוא מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון ויצמן. הכלי נקראMrVI  והוא מאפשר לפשט מאגרי נתונים מהסוג הזה ולהפוך אותם למפת תפקודים שמראה כיצד מתגים גנטיים שונים, שכל אחד מהם מיוצג כנקודה על המפה, משפיעים על תפקודים שונים של המקרופאגים, ועד כמה ההשפעה של כל גן דומה להשפעתם של גנים אחרים.

"בעזרת MrVI הצלחנו להבין איזה גן צריך לכבות כדי להשפיע על כלל התפקודים תומכי הסרטן של המקרופאגים ולהפוך אותם למשמידי גידולים. מצאנו כצפוי מתגים שחקרנו בעבר והיו בעלי השפעה גדולה על פעילות המקרופאגים בסרטן כגון TREM2, אבל גן אחד בלט במפה בשל יכולתו לשנות מן היסוד את הפעילות של המקרופאגים. הגן, שנקרא Zeb2, לא נחקר עד היום בהקשר של מערכת החיסון בסרטן", מספר ד"ר שיבאן. "הבנו שבניגוד לגנים אחרים במפה, מקרופאג עם Zeb2  פעיל הוא מקרופאג שמפעיל את כל התוכניות תומכות הגידול שלו ומכבה את כל התוכנית שמיועדות להילחם בסרטן. בהתאם לכך, השתקה של גן זה יכולה לגרום להשפעה ההפוכה". ואכן בשורת ניסויים – הן בתרביות תאים והן בחיות מודל – הראו החוקרים שהשתקה של Zeb2  הופכת מקרופאגים מתומכי סרטן למחסליו. בנוסף, הראו החוקרים באמצעות ניתוח של מאגרי נתונים כי חולים עם רמות ביטוי גבוהות של Zeb2 נמצאים בסיכון גבוה בהרבה לפתח סרטן אגרסיבי.

הצעד הבא היה לנסות להפוך את הגילוי לטיפול פוטנציאלי בסרטן. לצורך כך, פרופ' עמית וצוות המחקר שיתפו פעולה עם פרופ' מרצ'ין קורטילבסקי מהמרכז הרפואי "סיטי אוף הופ" בקליפורניה. פרופ' קורטילבסקי פיתח מולקולת DNA ייחודית שמיועדת להתחבר באופן ממוקד למקרופאגים ואז להיבלע על ידיהם. "השתמשנו במולקולה הזו כפיתיון וחיברנו אליה מולקולת RNA קטנה שמיועדת להשתיק באופן ממוקד את גן המטרה – Zeb2", מספר ד"ר שיבאן. החוקרים הזריקו את המולקולה באזור הגידול בעכברים עם סרטן שלפוחית השתן והראו כי הטיפול תכנת מחדש את המקרופאגים, גרם להם להילחם בגידול והוביל להתכווצות ניכרת של הגידולים.

"המטרה עכשיו היא לפתח על בסיס גישה זו טיפול חדש לסרטן בבני-אדם", מסכם פרופ' עמית. "המחקר הוא גם דוגמה לאופן שבו טכנולוגיות המחקר המתקדמות שלנו מציעות הבנה עמוקה וברזולוציה גבוהה של האופן שבו שחקנים שונים במערכת החיסון מתפקדים במחלות שונות, וכיצד הבנה זו מציעה אפשרות לפתח טיפולים חדשים לחולים".