להוציא לשומנים את המיץ'

הן נכנסו בסערה לחיינו בעשור האחרון, מבטיחות להפוך את העולם לרזה ובריא יותר, אך לתרופות ההרזיה החדשות יש בעיה – הן גורמות לאובדן מסת שריר. שלא במתכוון, מצא פרופ' איתן גרוס בשנת 2016 פתרון אפשרי. הוא זיהה במעבדתו במכון ויצמן למדע כי אם משתיקים בשריר את החלבון מיץ', או בשמו הרשמי MTCH2, עכברים נכנסים לכושר גופני גבוה והופכים לחסינים מהשמנה עקב הגברת חילוף החומרים בכל הגוף. במאמר חדש המתפרסם בכתב-העת המדעי EMBO Journal, התקדמה קבוצתו של פרופ' גרוס צעד נוסף בדרך לטיפול חדש בהשמנה: הם הראו כי גם בתאים אנושיים השתקתו של מיץ' מגבירה שריפה של שומנים ופחמימות ומעכבת התפתחות של תאי שומן חדשים.

העכברים מהניסוי המקורי של פרופ' גרוס נהנו משינוי לטובה בהרכב גופם – מלבד אי השמנה, הם פיתחו גם מספר רב של סיבי שריר הצורכים כמויות גדולות של חמצן ומגבירים את הסיבולת. התפתחויות מבורכות אלו הובילו לשיפור בתוצאות העכברים במבחני מאמץ ולשיפור בתפקוד הלב, אך הותירו את החוקרים עם תעלומה – כיצד השתקה של חלבון יחיד מצליחה "לחסן" את הגוף מהשמנה ובו-בזמן לשפר את סיבולת השריר? שאלה זו הובילה את המדענים ל"תחנות הכוח התאיות", אברוני המיטוכונדריה הזעירים האחראים על הפקת האנרגיה וחילוף החומרים בתא.

ניתן ללמוד על המיטוכונדריה רבות פשוט מהתבוננות על צורתם וסידורם בתא: ביכולתם של אברונים אלה להתאחות ולהרכיב רשת ענפה של תחנות כוח המפיקות אנרגיה ביעילות רבה או להתקיים כאברונים נפרדים המפיקים אנרגיה ביעילות פחותה. כדי להתמודד עם הירידה ביעילותם, נאלצים האברונים בתצורתם הנפרדת לנצל בקצב גבוה יותר מאגרי אנרגיה מגוונים, כגון שומן, פחמימות וחלבונים. במרוצת השנים, גילתה קבוצתו של פרופ' גרוס במחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית שמיץ' הוא אחד הגורמים השולטים באיחוי המיטוכונדריה, ומכאן הממצאים שהתגלו בעכברים. אבל האם השתקה של מיץ' תוביל לתוצאות דומות גם בבני-אדם?

במחקר החדש בדקו החוקרים, בהובלת הדוקטורנטית סביתה צ'ורסיה, מה קורה לתאים אנושיים כאשר מוחקים מהם את מיץ' בשיטות של הנדסה גנטית. כשעושים זאת, רשת המיטוכונדריה קורסת, האברונים נפרדים, יעילות הפקת האנרגיה פוחתת – והתא נכנס למצב קבוע של מחסור באנרגיה. זה נשמע אולי כמו תרחיש אימים, אך לעתים חוסר יעילות בהפקת אנרגיה ומחסור בה עשויים להיות רצויים, למשל במצב של אכילת יתר או כשרוצים לעודד ניצול של מאגרי שומן בגוף ולעכב את צבירתם. "מחקנו את מיץ' ובדקנו מדי כמה שעות כיצד הושפעו מכך יותר מ-100 חומרים המשתתפים בחילוף החומרים בתאים אנושיים", מתארת צ'ורסיה. "ראינו עלייה בקצב הנשימה התאית – התהליך שבו התא מפיק אנרגיה מחומרי מזון, כמו פחמימות ושומנים, בסיוע חמצן. עלייה זו מסבירה את העלייה בסיבולת השריר שנצפתה בעבר בעכברים".

כדי להעלות את קצב הנשימה התאית, תאים זקוקים ליותר מזון המשמש כ"דלק" בתהליך הפקת האנרגיה. המדענים זיהו כי הדרישה הגבוהה לדלק גורמת לתאים אנושיים חסרי מיץ' "לשרוף" יותר מאגרים, כמו שומנים, פחמימות וחומצות אמינו. יותר מכך, בעוד תאים רגילים תלויים בניצול של פחמימות וחלבונים להפקת אנרגיה ופחות בניצול שומן, אותם תאים אך חסרי מיץ' התגלו כתלויים יותר בניצול שומן להפקת אנרגיה וגדילה. "הבחנו שמחיקת מיץ' גרמה לירידה בולטת בכמות השומן בממברנות", מסביר פרופ' גרוס. "בו-בזמן ראינו עלייה בחומרים שומניים המשמשים להפקת אנרגיה והבנו ששומן מפורק מהממברנות על מנת לנצלו כ'דלק'. במלים אחרות, הראינו שמיץ' שולט בגורל השומן בתאים האנושיים".

בשלב הבא של המחקר, גילו המדענים כי המעורבות של מיץ' בצבירת שומן בגוף מרחיקת לכת עוד יותר. היה ידוע כי בנשים עם השמנת יתר יש רמות גבוהות של מיץ', והמדענים הסיקו מכך כי החלבון חיוני לא רק לאיחוי המיטוכונדריה אלא גם להתמיינות תאי שומן – תהליך שבו תאי-אב צוברים שומן רב והופכים לתאי שומן בוגרים. "כשמחקנו את מיץ' בתאי-אב ראינו שנוצרה בהם סביבה שאינה מתאימה להרכבת שומנים חדשים", מסביר פרופ' גרוס. "הפחתה ביכולת להרכיב ממברנות מונעת מהתאים לגדול, להתפתח ולהגיע לנקודת מוצא המאפשרת התמיינות. תהליך הרכבת השומנים דורש אנרגיה זמינה, אך בתאים ללא מיץ' היא מצויה במחסור. כמו כן, חל דיכוי בביטוי של גנים הדרושים לתהליך ההתמיינות וישנו מחסור בחומרים החשובים לתהליך. התוצאה הייתה עיכוב בהתמיינות תאי שומן חדשים ועיכוב בצבירת מאגרי שומן".

במחקר שממצאיו התפרסמו בכתב-העת המדעי EMBO Journal השתתפו גם ד"ר כריסטופר פטוצ'י, קלריסה שופלר ודינה אבאסיאן מאוניברסיטת פנסילבניה שבפילדלפיה, ארה"ב; הו וואנג ופרופ' שיאנלין האן ממרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת טקסס בסן אנטוניו; ד"ר אהוד סיון, ד"ר אלכסנדר ברנדיס, טבי מלמן, ד"ר סרגיי מליצקי, ד"ר מקסים איטקין, ד"ר אילה שרפ, ד"ר רון רוטקופף וד"ר ברקת דסה מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים ; ד"ר לימור רגב וד"ר יהודית זלצמן מהמחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית במכון.