לנטרל את ההגנה, לעלות למתקפה: נוגדנים חכמים למלחמה בסרטן

בשורת האימונותרפיה – גיוס המערכת החיסונית למלחמה בגידולים – חוללה מהפכה בחלק מסוגי הסרטן ובחלק מהחולים, אך רבים עדיין אינם מגיבים לטיפולים או מגיבים תחילה ומפתחים עמידות בהמשך. בניסיון להרחיב את הבשורה, מעבדות ברחבי העולם מנסות להבין כיצד מצליח הסרטן לכבות את המערכת החיסונית – ואיך ניתן להדליק אותה מחדש. מחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע המתפרסם היום בכתב-העת המדעי Cell, מראה שהפתרון עשוי להגיע מתאי המערכת החיסונית הקרויים מקרופאגים – תאים גדולים ורב-תכליתיים שממלאים שלל תפקידים חיוניים ברקמות הגוף, אך נוטים לעבור צד בסביבת הגידול ולהפוך לסייעניו. "כבר שנים ידוע שבסרטן, מקרופאגים יכולים להיות גם הבעיה וגם הפתרון", אומר פרופ' עידו עמית. "המטרה שלנו במחקר הייתה לא להרחיק את התאים האלה מהזירה – אלא להעביר אותם חינוך מחדש".

במחקרים קודמים זיהו בקבוצת המחקר של פרופ' עמית תת-אוכלוסייה של מקרופאגים שמסייעת במיוחד לסרטן בדיכוי התגובה החיסונית נגדו. המאפיין הבולט של תאים אלה הוא ביטוי גבוה במיוחד של קולטן בשם TREM2. חולים שגידוליהם מכילים רמות גבוהות של תאים אלה מגיבים פחות לטיפול ושיעורי ההישרדות שלהם נמוכים משמעותית. במחקר החדש, צוות בהובלת מישל פון לוקנגיין, ד"ר פסקל זוויקי וד"ר קן קסי ממעבדתו של פרופ' עמית, תכנן וייצר סוג חדש של מולקולות ביולוגיות – נוגדנים מהונדסים שמטרתם להחזיר את המקרופאגים הסוררים לדרך הישר. מולקולות אלה לוחצות על מתג ההפעלה של המערכת החיסונית פעמיים – פעם אחת באמצעות השבתת המקרופאגים הסייענים שמבטאים את הקולטן TREM2, ופעם שנייה באמצעות גיוס תאי ההרג של המערכת החיסונית בעזרת הציטוקין IL-2 – חלבון המשדר אותות הפעלה לתאים אלה. המדענים כינו את הסוג החדש של המולקולות האלה בשם  MiTEs – ראשי תיבות של myeloid-targeted immunocytokines and natural killer/T-cell enhancers.

תשתית לדור חדש של טיפולים

אתגר מרכזי בטיפולים אימונותרפיים הוא מניעת הפעלת יתר של המערכת החיסונית: כאשר זו מופעלת בעוצמה רבה מדי בכל הגוף, היא עלולה להשמיד לא רק את הגידול אלא גם רקמות בריאות. כדי להימנע מכך, פיתחו החוקרים מנגנון בטיחות הנדסי חכם: הם ציידו את מולקולות ה-MiTEs ב"מסכות מולקולריות" המסתירות את הרכיב המעורר – ציטוקין IL-2 – כל עוד המולקולות נעות במחזור הדם בדרכן אל הגידול. רק כאשר הנוגדנים המהונדסים נכנסים לסביבת הגידול ונקשרים לחלבון TREM2 שעל פני תאי המקרופאגים, מוסרות המסכות על-ידי אנזימים ייחודיים המצויים בסביבה זו בלבד.  כך משתחרר הציטוקין ומפעיל את המערכת החיסונית באופן ממוקד ונטול תופעות לוואי מערכתיות.

""המולקולות החכמות שפיתחנו מסוגלות לתקוף את הגידול מכמה כיוונים חיסוניים בו-זמנית. הן נועדו להפוך את הסייענים של הגידול לנקודת התורפה שלו"

"המולקולות החכמות שפיתחנו מסוגלות לתקוף את הגידול מכמה כיוונים חיסוניים בו-זמנית", מסבירה פון לוקנגיין. "הן נועדו להפוך את הסייענים של הגידול לנקודת התורפה שלו". ההישג התאפשר הודות לשורת טכנולוגיות מתקדמות, כולל שימוש בביג דאטה ובשיטת מיפוי מרחבית של ביטוי גנים. "מיפינו את הארכיטקטורה החיסונית של גידולים אנושיים ברזולוציה של תא בודד", מתאר ד"ר קסי. "מצאנו שתאים מדכאי חיסון עם TREM2 ממוקמים לרוב קרוב מאוד לתאי הרג 'מותשים' – כלומר תאי הרג שדוכאו ואיבדו את יכולתם להילחם בסרטן ביעילות. התובנה המרחבית הזאת הובילה אותנו לפתח מולקולות ביולוגיות שחוסמות את ההשפעה המדכאת של המקרופאגים הסייענים ובו-בזמן משדרות אותות הפעלה ממוקדים לתאי ההרג – כך שיוכלו לתקוף את הגידול מבלי לגרום נזק לרקמות בריאות".

גישה טיפולית זו מדגימה מגמה חדשה בתחום האימונותרפיה: לא להתמקד בחיסול תאי הסרטן – אלא לעצב מחדש את סביבת הגידול כולה. "עתיד האימונותרפיה הוא בשילוב בין דיוק לבטיחות", מחדד פרופ' עמית. "האתגר הוא לשנות מבפנים את כלל המערכת האקולוגית שמקיפה את הגידול במקום להתמקד בתאים הסרטניים בלבד".

במבחן התוצאה, מולקולות ה-MiTEs הובילו להתכווצות גידולים במודלים של סרטן בעכברים וכן לשינויים מקיפים הן במקרופאגים והן בתאי ההרג של המערכת החיסונית. בדגימות סרטן כליה מחולים אנושיים, הובילו המולקולות לתגובה חיסונית חזקה, ובכלל זאת הפעלת תאי הרג. הצעד הבא בדרך לקליניקה יהיה לבדוק את בטיחותן ארוכת הטווח של מולקולות אלה, ולבחון שילובים עם טיפולים קיימים – כמו כימותרפיה או הקרנות. ממצאים ראשוניים כבר מצביעים על סינרגיה בין המולקולות החדשות לבין טיפולים אימונותרפיים קיימים, באופן המוביל לתגובה חיסונית מוגברת.

הממצאים מספקים תשתית לדור חדש של אימונותרפיה בטוחה ומדויקת שביכולתה להתגבר על עמידות לטיפולים הקיימים. מכיוון שמולקולות MiTEs פועלות באמצעות מנגנונים חיסוניים כלליים – ולא באמצעות אנטיגנים ייחודיים לגידול מסוים – הן עשויות להיות מתאימות לטיפול במגוון רחב של סוגי סרטן וחולים.

"הראינו שכאשר מבינים לעומק את מנגנוני ההגנה של הגידול הסרטני, אפשר להפוך אותם להזדמנות – לרתום אותם נגדו ולהפוך אותם לנשק שאולי יאפשר להכריע אותו", מסכם פרופ' עמית.

במחקר השתתפו גם ד"ר דייגו חייטין, ד"ר פאדי שיבאן, ד"ר חמוטל גור, ראות שרת-אשד, איל דוד, כפיר מזוז, ד"ר רוברטו אבלינו וד"ר אסף וינר ממעבדתו של עמית במחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון ויצמן למדע, וד"ר אדם ילין, ד"ר פלוריאן אוליץ, קרוליין ג'נינגס מרין, ד"ר אנקיטה סנקר ודווין מדירטה מחברת Immunai, ניו יורק.