כשהגוף זוכר את הגידול

בעוד שאנו נוטים לשכוח במהרה שחלינו או שקיבלנו חיסון, המערכת החיסונית זוכרת היטב. לאורך שנים נשמרים בקשרי הלימפה תאי זיכרון מסוג B – יצרני נוגדנים שפגשו בעבר את גורם המחלה ואומנו לזהות ולתקוף אותו במהירות וביעילות אם ישוב. כעת, חושפים מדענים ממעבדתו של פרופ' זיו שולמן במכון ויצמן למדע כי ישנם תאי B זיכרון פעילים גם נגד אויבים מבפנים – תאי סרטן. הם זיהו אצל חולות סרטן שחלה תאים מסוג זה המסוגלים לנדוד לגידול, להיכנס לפעולה ולייצר נוגדנים יעילים. המחקר החדש, שממצאיו התפרסמו היום בכתב-העת המדעי Immunity, מקדם את הפיתוח של חיסונים וטיפולים מבוססי זיכרון חיסוני נגד סרטן.

בארסנל של המערכת החיסונית ישנם מאות מיליוני שבטים של תאי B שכל אחד מהם מייצר נוגדן ייחודי לגורם מחלה – חלבון שמזהה מטרה ומנטרל אותה או מפעיל תאי חיסון אחרים כנגדה. כשהשבט פוגש את המטרה בפעם הראשונה, הנוגדן שלו נקשר אליה באופן רופף ומעורר תגובה חלשה. לכן, חלק מהתאים נכנסים ל"מחנות אימונים" (germinal centers) בקשרי הלימפה, עוברים שינויים גנטיים וסינון קפדני, ויוצאים כשנוגדניהם יעילים יותר. התאים המאומנים הופכים בחלקם מיד ליצרני נוגדנים פעילים, בעוד אחרים מתפתחים לתאי זיכרון, השוהים במצב בלתי פעיל בקשרי הלימפה ומופעלים שם במהירות ובעוצמה במקרה של חשיפה חוזרת.

בשנים האחרונות התברר שתאי B חודרים לגידולים סרטניים ומייצרים נוגדנים לתאי סרטן. במחקר משנת 2022, זיהתה קבוצתו של פרופ' שולמן תאים כאלה בסרטן שחלה. עם זאת, לא היה ברור האם נוצרים גם תאי זיכרון שמסוגלים לספק הגנה חיסונית ארוכת טווח מסרטן. במחקר החדש, שהוביל ד"ר נחום נתן ממעבדתו של פרופ' שולמן, בחנו המדענים את תאי החיסון בדגימות של גידולים וקשרי לימפה שסמוכים אליהם. הדגימות נאספו מ-11 חולות סרטן שחלה מהסוג הנפוץ ביותר (HGSOC), בשיתוף פעולה עם פרופ' רם איתן וד"ר עודד רבן מהמרכז הרפואי רבין. המדענים גילו להפתעתם שמרבית התאים בקשרי הלימפה שסמוכים לגידול הם תאי B זיכרון.

""חששנו שהנוגדנים תוקפים תאים אנושיים ללא אבחנה, אך בפועל הם התבררו כנשק ממוקד נגד סרטן שחלה"

"מאחר שלא היו דיווחים קודמים על זיכרון חיסוני יעיל נגד סרטן, הטלנו ספק בחשיבות התאים שהתגלו אבל נתנו להם הזדמנות", מתאר פרופ' שולמן. "ריצפנו את ה'מתכון' הגנטי שלהם לנוגדנים, וייצרנו אותם באופן מלאכותי במעבדה. נדהמנו כשיותר משליש מהנוגדנים נקשרו בעוצמה לתאי סרטן שחלה. מכיוון שתאי סרטן הם במקורם תאים בריאים של הגוף עצמו, חששנו שהנוגדנים תוקפים תאים אנושיים ללא אבחנה, אך בפועל הם נקשרו פחות טוב לסוגי תאים אחרים. במלים אחרות, תאי הזיכרון התבררו כנשק ממוקד נגד סרטן שחלה".

התאים שהתגלו אינם פעילים בקשרי הלימפה – האתר הטבעי של התגובה החיסונית – אך אין זה אומר שהם נרדמו בשמירה. "מצאנו תאי B בגידול שזה עתה הופעלו והם מאותם שבטים כמו תאי הזיכרון בקשרי הלימפה", אומר ד"ר נתן. "הממצאים מעידים שתאי B זיכרון נגד סרטן מסוגלים לנדוד מקשרי לימפה לגידול, להיכנס שם למחנות אימונים ולייצר תגובה חיסונית יעילה. בכך, הם משתתפים במאבק חיסוני ארוך טווח נגד סרטן – תגלית שעשויה לקדם פיתוח טיפולים חדשניים בסרטן שחלה ובסרטן בכלל".

מזיכרון חיסוני לחיסון לסרטן

בעשור האחרון חלה תפנית בטיפול בסרטן עם פיתוחה של האימונותרפיה – גישה טיפולית הרותמת את המערכת החיסונית של החולה למאבק בגידול. חלק מהטיפולים הללו שואבים השראה מהעקרונות של חיסוני השגרה המוכרים לנו, אך בניגוד לחיסונים קלאסיים שנועדו למנוע מחלה, טיפולים מבוססי חיסון אלה נועדו לאנשים שכבר חלו בה. מרבית החיסונים המוכרים לנו, למשל חיסוני קורונה או שפעת, מבוססים על חשיפה לחומר המדמה גורם מחלה במטרה לעורר יצירה של תאי B זיכרון שיזהו ויתקפו אותו ביעילות. ההבנה שלתאי B יש את היכולת לייצר זיכרון חיסוני נגד סרטן מקדמת את הפיתוח של חיסונים פעילים גם לסוגי סרטן שונים.

אבל האם טיפולים אלה יוכלו למנוע מהסרטן לחזור לאחר החלמה, כפי שקורה פעמים רבות? אחת הסיבות לחזרת הגידול היא הופעת מוטציות חדשות בתאי סרטן ששרדו, המאפשרות להם לחמוק מהמערכת החיסונית. בהקשר זה, חשפו המדענים ממצא מעודד – חלק מתאי הזיכרון שהתגלו מייצרים נוגדנים לחלבון מרכזי בסרטן שחלה, שחשוב ליכולתו להתפשט. ניתן להניח שתאי סרטן יתקשו להתמודד עם שינוי בחלבונים חיוניים, ולפיכך נוגדנים המכוונים כנגדם עשויים לספק הגנה ארוכת טווח.

המקור לבעיות הזיכרון

שאלה נוספת שהעסיקה את המדענים היא מדוע תאי הזיכרון שהתגלו אינם מופעלים בקשרי הלימפה. כדי לפענח מי מונע את הפעלתם שם, חבר הצוות לד"ר ליאת קרן מהמכון, וזיהה אוכלוסייה של תאים בלעניים (מקרופאגים) שמדכאים יצירה של מחנות אימונים בקשרי הלימפה, ובכך את ההפעלה של תאי B. המדענים צפו בשידור חי דרך מיקרוסקופ במקרופאגים בולעים באופן ממוקד תאי B המצויים בשלבי אימון.

"תופעה זו אינה ייחודית לסרטן", מדגיש פרופ' שולמן. "במחלת מעי דלקתית מצאנו שככל שיש יותר מקרופאגים מדכאים בקשרי הלימפה, נוצרים פחות מחנות אימונים, וייתכן שקיימים מאגרי זיכרון חיסוני מושבתים למגוון מחלות. בעתיד יתאפשר אולי לפגוע בתאים הבלעניים, ובכך להפעיל את מלוא עוצמת הזיכרון החיסוני. לחלופין, הגברת פעילותם עשויה לאפשר לדכא תגובה חיסונית שיצאה משליטה, למשל במחלות אוטואימוניות שבהן המערכת החיסונית תוקפת בטעות תאים בריאים".

במחקר השתתפו גם ד"ר פיליפ פאפארודיטיס, ד"ר ליאת סטולר-ברק וד"ר רועי מזור מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון; ד"ר אביטל סרוסי פורטוגס, ד"ר רוני בלכר, רויטל רונן וענבל נחמן מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית ע"ש ננסי וסטיבן גרנד במכון; ד"ר עידן מילוא מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון; ד"ר אדוה לוי-ברדה, ד"ר נטליה יאניצ'קין, מהמרכז הרפואי רבין (בילינסון והשרון); ד"ר ניקולס בורקרדינג מאוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס, מיזורי; ד"ר אינה גוליאנד וד"ר תומר מאיר סלמה מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים במכון; ד"ר ליאת אליגור מהמחלקה למשאבים וטרינריים במכון; פרופ' אירית שגיא מהמחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית במכון; גוני חוט סילוני וד"ר אילן קנט מהמרכז הרפואי שיבא תל השומר; פרופ' מנחם גרוס ופרופ' אריאל טננבאום מהמרכז הרפואי הדסה, ירושלים.