חלבון אחד, ארבעה ממדים

 

רוב חלבוני התא נוצרים ומפורקים באופן רצוף במקומות שונים בתא. מכונות ההריסה לחלבונים, הנקראות פרוטיאוסומים, שומרות על איזון ברמות החלבונים בתא. אחד מאלה, למשל, הוא פרוטיאוסום הקרוי 26S. תהליך פירוק חלבון באמצעות 26S מתחיל כאשר מולקולה קטנה, הקרויה יוביקוויטין, נצמדת אל החלבון המשומש, ומסמנת אותו כמיועד לפירוק (על גילוי מערכת היוביקוויטין זכו פרופ' אהרון צ'חנובר ופרופ' אברהם הרשקו מהטכניון, יחד עם פרופ' ארווין רוס מאוניברסיטת קליפורניה, בפרס נובל לכימיה לשנת 2004). 

 

פרופ' שאול, ד"ר נינה ראובן ותלמידי המחקר גד אשר, פיוטר צווטקוב, יחד עם פרופ' חיים כהנא וציפי ברקוביץ מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, גילו תהליך נוסף של פירוק חלבונים, המתבסס על פרוטיאוסום הקרוי 20S. חלבונים שמפורקים בתהליך הזה אינם מסומנים מראש על-ידי היוביקוויטין. פרוטיאוסום זה משמיד אותם באופן אוטומטי בתהליך שהמדענים כינו "חיסול בברירת מחדל". מהמחקר של מדעני המכון עולה, כי האזורים חסרי המבנה של חלבונים מסוימים הם הסימון שמפעיל את "מכונת ההריסה" מסוג 20S. בין השאר התברר למדענים המופתעים, שאחד החלבונים שמפורקים בדרך זו הוא לא אחר מאשר p53, חלבון שתפקידו הוא בלימת התפתחות של גידולים סרטניים, ואשר תקלות בתיפקודו מעורבות בהתחוללות מקרים רבים מאוד של סרטן.

 

רמות החלבון הזה עולות ויורדות בתא בתגובה לעקות שונות, מפני שהוא ממלא תפקיד עיקרי גם בתיקון נזקים לאחר פגיעה וגם בהתאבדות המתוכננת של התא במקרה של נזק בלתי-הפיך. התגלית הייתה מפתיעה, מפני שבמשך זמן רב היה ידוע שהחלבון הזה מפורק באמצעות 26S (ולא באמצעות 20S).

 

במבט ראשון נראה, כי הריסה אוטומטית אינה מתאימה לחלבון p53, שהתא זקוק לו בכמויות גדולות בכל פעם שעקה כלשהי מפריעה לפעילותו. אבל המדענים גילו, שבמקרים אלה נכנסת לתמונה מולקולה נוספת, הקרויה NQO1, כדי למנוע את ההשמדה. לעומת יוביקוויטין, המהווה תווית "מיועד להשמדה", המולקולה NQO1 מהווה תווית שמכריזה "לא להשמיד". המדענים מציעים, שמולקולה זו פועלת כ"שומר  שער" אשר מונע "חיסול בברירת מחדל" באמצעות הפרוטיאוסום 20S.

 

פרופ' שאול והקבוצה שלו סבורים, שחלבונים חסרי מבנה יכולים לעבור פירוק בשני מנגנונים: או בפרוטיאוסום 26S באמצעות תוויות יוביקוויטין, או ב"חיסול במחדל" באמצעות הפרוטיאוסום 20S. ביתר פירוט, כאשר החלבון חסר המבנה בא במגע עם "שותף", הוא מבסס לעצמו מבנה מוגדר יותר. במצב זה הוא מפורק במסלול היוביקוויטין על-ידי 26S. לעומת זאת, כאשר הוא פועל לבדו, במצבו חסר המבנה, ואם אינו מוגן על-ידי NQO1, הוא חשוף לסכנת חיסול על-ידי 20S. פרופ' שאול סבור, כי מרכיבים חסרי מבנה עשויים להעניק יתרונות לחלבונים כמו p53. בתמורה לאובדן חלקי של היציבות (שאולי פחות חשובה לו, מכיוון שהוא נקרא לשירות לתקופות לא ארוכות), הוא מקבל גמישות מוגברת. כאחד מגורמי הבקרה העיקריים בתא, הוא מתחבר למספר גדול של חלבונים אחרים בתא, ומבנה גמיש עשוי לסייע לו להתאים את עצמו למיגוון צורות של חלבונים שונים. מפני שהחלבונים הייחודיים האלה משנים את צורתם בארבעה ממדים - כולל זמן - שאול הציע שם חדש לקבוצת החלבונים הזאת: חלבוני ארבעה ממדים. פרופ' שאול, יחד עם מדענים נוספים ממכון ויצמן למדע, חוקר את השימוש בפרוטיאוסום 20S כבכלי לזיהוי חלבוני ארבעה ממדים.

 

מחקר זה עשוי לסייע למדענים לשפוך אור חדש על תכונותיהם של חלבונים, ולהשיג תובנות חשובות על תהליכי התחוללות של מחלות, כגון מחלת פרקינסון, המתאפיינת בהצטברות של חלבונים חסרי מבנה במוח. ייתכן כי תקלה כלשהי במערכת החיסול במחדל גורמת לעלייה ברמת החלבונים האלה, דבר שמעורב במחלה. 

במחקר שנועד לבחון את פעילותה של מולקולת התווית NQO1, פיענחו פרופ' שאול וחברי קבוצת המחקר שלו את תעלומת פעילותה של תרכובת אנטי-סרטני טבעית. כורכומין, החומר שמעניק לתבלין כורכום את צבעו הצהוב המבריק, משמש לטיפול נגד סרטן. למעשה, ניסויים רבים במעבדות מראים שהכורכומין הורג תאים סרטניים בתרביות. אבל בכמה ניסוים בעכברים התגלתה השפעה הפוכה ומטרידה: בבעלי-החיים שטופלו בחומר חלה התפתחות של הגידול.

 

חברי קבוצת המחקר של פרופ' שאול, יחד עם פרופ' ליאו זקס, ד"ר יוסף לוטם, ורוניקה רייס, גד אשר ופיוטר צווטקוב, בחנו את הדרך שבה חומרים שונים משפיעים על יכולתה של NQO1 לעכב את החיסול במחדל. בין היתר, השתמשו בכורכומין, שהוא חומר נוגד חימצון פעיל מאוד, וברסברטרול, חומר שנמצא ביין אדום ומאריך את חייהם של זבובי פירות. החוקרים מצאו, שהכורכומין בולם את הפעילות של NQO1, ומאיץ את החיסול של p53. הפחתה של כמות החלבון הזה בתא עשויה להיות גורלית כאשר מתחולל בתא תהליך שעלול להוביל להפיכת התא לתא סרטני. ברגעים אלה נדרש p53 לפעולה, כדי לעצור את התהליך. מחסור בחלבון הזה מחליש את מערכת ההגנה של התא מפני הסרטן. האם ייתכן שתובנה זו נכונה גם באשר לחומרים נוגדי חימצון אחרים? פרופ' שאול: "מערכות ביולוגיות פעולות בדרך של שמירת איזון. תוספת של יותר מדי חומר נוגד חימצון, או חומר אחר שמשפיע על האיזון הזה, עלולה להביא לתוצאות הפוכות מהרצויות".