מתגים

 

התאים החיים מכילים אלפי חלבונים שונים, אשר מבצעים בהם הרבה מאוד פעולות חיוניות. חלבונים פגומים, או כאלה שאינם מתפקדים כראוי, גורמים למחלות. חקר החלבונים, מבניהם ודרך תיפקודם, הוביל בעבר לפיתוח תרופות ושיטות טיפול למחלות רבות. כך, למשל, גילוי מעורבותו של החלבון אינסולין במחלת הסוכרת סלל את הדרך לפיתוח טיפול המבוסס על הזרקת אינסולין. אך על אף המאמץ המחקרי העולמי המושקע בתחום זה, תפקידם של חלבונים רבים עדיין אינו ידוע. חוקרי החלבונים מבצעים מניפולציות גנטיות שונות, המאפשרות להפסיק את ייצורו של חלבון מסוים, או להגביר אותו מאוד. ניסויים כאלו מלמדים על פעילותו ותפקידו של החלבון הנחקר. הדרכים הקיימות לכיבוי ולהפעלה של גנים (האחראיים לייצור החלבונים) הן מורכבות ובעלות חסרונות שונים, ואינן נותנות מענה שלם לצורכי החוקרים.

 

פרופ' מוטי ליסקוביץ' ותלמיד המחקר אורן ארסטר, מהמחלקה לבקרה ביולוגית במכון ויצמן למדע, יחד ד"ר מירי אייזנשטיין, מהמחלקה לתשתיות למחקר כימי, פיתחו באחרונה שיטה ייחודית להתקנת "מתגים" להפעלה ולכיבוי, שאתם ניתן להחדיר לכל חלבון רצוי, וכך לשלוט במידת פעילותו: להגביר אותה פי כמה, ואף להפסיק אותה כמעט לגמרי. השיטה מספקת מכשיר מחקרי פשוט, יעיל ושימושי לחוקרים המעוניינים לבדוק את תיפקודם של חלבונים לא-מוכרים, ובעתיד עשויים להיות לה יישומים רבים נוספים.

 

שיטת ההפעלה של המתג מבוססת על מנגנון כימי-גנטי: אל רצף חומצות האמינו המרכיבות את החלבון מחדירים, בשיטות של הנדסה גנטית, רצף קצר של מספר חומצות אמינו. רצף זה מסוגל להיקשר, באופן חזק ובררני, לחומר כימי מסוים. קשירה של החומר הכימי לרצף חומצות האמינו משפיעה על רמת הפעילות של החלבון המהונדס - מגבירה או מפחיתה אותה. כאשר מפסיקים לתת את החומר, או מסלקים אותו מהמערכת, חוזר החלבון לרמת הפעילות הטבעית שלו.

 

השלב הראשון בשיטה, שפורסמה באחרונה בכתב-העת המדעי Nature Methods, הוא הכנת מערך חלבונים מהונדסים, אליהם מוחדר רצף חומצות האמינו במיקומים שונים. בשלב השני נסרקים החלבונים, במטרה לזהות את אלה שמגיבים למתן החומר הכימי באופן הרצוי. ואכן, החוקרים גילו כי בחלק מהחלבונים המהונדסים הפחית החומר הכימי את רמת הפעילות, בעוד שחלבון נוסף הגיב לחומר הכימי בפעילות מוגברת. פרופ' ליסקוביץ': "יעילות השיטה הפתיעה אותנו - מתברר שיש צורך במערך קטן מאוד של חלבונים מהונדסים כדי למצוא צורות שמגיבות לחומר הכימי. בחברות ביוטכנולוגיה אפשר יהיה ליצור מערך גדול בהרבה של חלבונים מהונדסים, וכך למצוא חלבון מהונדס שעונה לדרישות באופן מיטבי".

 

ואכן, השיטה שפיתחו מדעני המכון ניתנת ליישום מיידי, הן לצורך מחקר ביוכימי בסיסי על פעילותם של חלבונים שונים, והן בחברות תרופות המחפשות חלבונים המהווים מטרה מתאימה להתערבות תרופתית. מדובר במכשיר יעיל, פשוט ורב-עוצמה, שניתן ליישם עבור כל חלבון. היתרון החשוב של השיטה, לעומת טכניקות אחרות, הוא השליטה  המוחלטת והמדויקת בפעילות החלבון המהונדס: ניתן לווסת את פעילותו במקומות מוגדרים, בזמנים מסוימים, להגיע לדרגת הפעילות הרצויה, ואף לחזור לרמת הפעילות הטבעית, וכל זאת באמצעות מתן מינונים מדויקים ומתוזמנים של חומר כימי פשוט.

 

בנוסף לכך, ניתן יהיה ליישם את השיטה, בעתיד, ברפואה גנטית. ייתכן שניתן יהיה להחליף חלבונים פגומים, הגורמים למחלות קשות, בחלבונים מהונדסים, ולשלוט ברמת פעילותם באופן מדויק - באמצעות מתן מינונים מתאימים של תרופה. יישום עתידי אפשרי נוסף הוא בתחום ההנדסה הגנטית. השיטה תאפשר, למשל, לייצר צמחים מהונדסים שבהם ניתן יהיה לשלוט במדויק במועד הבשלת הפרי, באמצעות מתן חומר כימי המגביר את פעילותם של החלבונים האחראיים על תהליך ההבשלה. בנוסף לכך נעשה שימוש רב בחלבונים - כמוציאים לפועל של תהליכים תעשייתיים, כחישנים ביולוגיים (ביו-סנסורים), ועוד. היכולת לשלוט בקצב התהליכים הללו, להגבירם או לעוצרם, בצורה מיידית והפיכה - היא בעלת ערך רב.

    

 

עבודת המחקר של אורן ארסטר, ושלוש עבודות נוספות של תלמידי מחקר ממדרשת פיינברג, הוצגו באחרונה בכנס מדענים צעירים מטעם הפדרציה האירופאית של האגודות לביוכימיה (FEBS).

 

מחקרו של אייל קמחי, ממעבדתו של פרופ' יוסי שפרלינג מהמחלקה לכימיה אורגנית, חושף נתונים חדשים ומפתיעים על אודות אחד השלבים בתהליך ייצור החלבונים - תהליך ה"שיחבור": מולקולת האר-אן-אי ה"גולמית", שהיא העתק של מקטע מסליל הדי-אן-אי, עוברת "חיתוך והדבקה" בנקודות מסוימות, וכך מתקבלת מולקולת אר-אן-אי "בשלה", על פיה מיוצר החלבון. המערכת שבגרעין התא יודעת לזהות "סימני שווא", שהכללתם באר-אן-אי הבשל תוביל ליצירת חלבון קצר ופגום, ומתעלמת מהן. קמחי גילה, כי תקינותו של הרצף שמציין את תחילת החלבון הכרחית לצורך זיהוי זה. ממחקרו עולה, שאחד הרכיבים החשובים במנגנון הזיהוי הוא המולקולה המעבירה את חומצות האמינו לחלבון הנוצר.

 

יהודית פוזן, ממעבדתו של פרופ' יורם סולומון במחלקה לבקרה ביולוגית, חוקרת כיצד מתמודדים תאים עם עקה חמצונית, כלומר, מה הם המסלולים הביוכימיים המופעלים בתא בתגובה לתרכובות חמצן פעילות. פוזן הראתה, כי ה"גלאי" המזהה את התרכובות המזיקות, ומפעיל את התגובה התאית, הוא "שחקן" מוכר - הקולטן לגורם הגדילה EGF, אשר מעורב בתהליכים חיוניים רבים בתא - גדילה, חלוקה, נדידה ועוד, ופעילות-יתר שלו קשורה בתהליכים סרטניים. בהמשך גילתה, כי קישור יציב בין שני קולטנים כאלו הוא שמעביר לתא את ה"דיווח" על נוכחות תרכובות החמצן.

 

התנהגותו הדו-פרצופית של אנזים מסוים, PTP-אפסילון, היא נושא המחקר של יהודית קראוט-כהן, ממעבדתו של פרופ' ארי אלסון במחלקה לגנטיקה מולקולרית. במצבים מסוימים מקדם האנזים התמרה סרטנית, ומגביר את האגרסיביות של גידולים סרטניים, ואילו במקרים אחרים הוא מעכב חלוקת תאים. כיצד מסוגל אנזים יחיד לבצע תפקידים מנוגדים? מהו הגורם "המחליט" כיצד יתנהג האנזים? מחקרה של קראוט-כהן חושף מנגנון, שבמסגרתו האנזים מהווה חלק ממתג מולקולרי המעכב או מפעיל שרשרת אירועים האחראית על חלוקת התא. זיהוי ה"צמתים" שבהם מתקבלת ההחלטה אם להתחלק, והמנגנונים השולטים בקבלת החלטה זו, חשוב להבנת פעילותם של מנגנונים סרטניים שונים, ועשוי לסייע  לבלימתם.