כתוב בעור

 

 

 

קו ההגנה הראשון של האורגניזם, המבודד אותו מהסביבה ומגן עליו מחיידקים ומנגיפים גורמי מחלות, הוא שכבה דקה וקשה של תאים מתים שמכסים את האפידרמיס - חלקו החיצוני של העור. התאים האלה נולדים בשכבה תחתונה יותר של העור, ושינויים שמתחוללים בהם גורמים להם לנדוד אל פני השטח, ולמות שם. מחקר חדש של צוות מדענים בין-לאומי, בראשות פרופ' דוד ולך מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע, מראה כי המוות הרצוי הזה נושא בחובו גם את זרעיה של מחלה. מתברר, כי האנזים קספאז-8 - שהתגלה במעבדתו של פרופ' ולך - המעורב במנגנוני המוות התאי, ממלא תפקיד חשוב נוסף בריסון תהליך דלקתי שמתחולל כתוצאה ממותם של תאי עור. פעילות לא תקינה של אנזים זה עשויה לגרום להתפתחות דלקת עור כרונית.

מוות של תאים הוא תהליך חיוני לתיפקוד התקין של הגוף. כה חיוני, עד שבתאים "מותקנת" מעין "תוכנה" להשמדה עצמית הקרויה אפופטוזיס. האפופטוזיס הכרחי הן לגדילת הגוף ולחידושו והן למניעת התפתחות מחלות, כמו סרטן. לפני כעשור גילו פרופ' דוד ולך וחברי קבוצתו את האנזים קספאז-8, חבר במשפחת אנזימי הקספאזות. כמו חברים אחרים במשפחה זו, קספאז-8 ממלא תפקיד מרכזי באפופטוזיס, אולם שמורים לו גם מספר תפקידים נוספים- כפי שפרופ' ולך וחברי קבוצת המחקר שלו הוכיחו במשך השנים. כשחקר פרופ' ולך, יחד עם ד"ר טיי-בונג קנג, את התפקידים של קספאז-8 ברקמות שונות בגוף, לפני מספר שנים, הוא הבחין כי ברקמה מסוימת - העור - ממלא האנזים תפקיד חשוב מאוד שאינו קשור למות תאים. אולם, תפקידו המדויק של האנזים ברקמה זו לא היה ברור.

 

בפתרון תעלומת התפקיד שממלא קספאז-8 בעור השתתף צוות בין-לאומי של מדענים מהודו, מקוריאה, מגרמניה ומישראל. יחד עם ד"ר אורי ברנר מהחלקה למשאבים טרינריים במכון הם פיתחו עכברים שהונדסו גנטית בצורה מיוחדת: היות שמניעת היווצרות של קספאז-8 בכל הגוף גורמת למוות של העכברים עוד לפני לידתם, המדענים הינדסו בעלי-חיים שייצרו את האנזים בכל הרקמות- מלבד העור. בנוסף, מהמטען הגנטי של עכברים האלה "נמחקו" עוד מספר גנים שעשויים לגרום למחלות עור - זאת במטרה לבודד את ההשפעה של קספאז-8.

 

בשלב ראשון ביקשו המדענים לבדוק האם ייתכן שקספאז-8 ממלא בכל זאת גם את תפקידו המוכר - מוות תאים - בשכבה העליונה של העור. התברר, כי תאי העור של העכברים המהונדסים, שלא כללו את האנזים, התאבדו בדיוק "לפי הספר" ולפי התוכנית. עם זאת, שלושה ימים לאחר לידת העכברים המהונדסים הופיעו בהם סימנים למחלת עור קשה. החוקרים הסיקו, כי קספאז-8 אינו חיוני לייצור שכבת התאים המתים בעור, וביקשו לבדוק מדוע מחסור באנזים הזה גורם למחלה, וכיצד היא נוצרת.

 

האם המחלה מתפרצת בעקבות תהליך המתחולל בתוך התא, או שאולי גורם חיצוני כלשהו - חיידק, או תא חיסון טועה, הוא שהצית את הדלקת? ממצאי צוות המדענים הראו, כי שינויים שמתרחשים בתוך תא העור, בזמן בו הוא מת ונע לשכבה החיצונית, הם הגורמים לדלקת. כלומר, בעוד שבמקרים אחרים גורם קספאז-8 למותם של תאים, הרי שבמקרה של התפתחות העור תפקידו הוא למנוע את התהליך הדלקתי שנוצר בעקבות מות התא.

 

בהמשך גילו החוקרים שמדובר בדפוס דלקת אשר התפתח במהלך האבולוציה כדי לענות על צורך חיוני: במצבים נורמליים, מדובר בתגובה של הגוף לפלישת נגיפים גורמי מחלות. תופעות כמו חום, אדמומיות, נפיחות וסימני דלקת נוספים הם כולם חלק מאסטרטגיה שמפעיל הגוף כדי להילחם בפולשים שונים, במיוחד נגיפים. תפקידו של קספאז-8 בעור הוא לרסן את הפעילות של מולקולה הקרויה IRF3, אשר מכתיבה את הייצור של אינטרפרון ושל חלבונים נוספים המגבירים את התגובה האנטי נגיפית. לא ברור מדוע בחר הגוף לגרום להפעלה מתמדת של IRF3 בעור, שכן אסטרטגיה זו נושאת סיכון לדלקת כרונית. מדענים סבורים, שהיא מעניקה יתרון משום שהיא מאפשרת "כוננות שיא" מול התקפה בקו ההגנה הראשון, שהוא העור.

 

את המחקר הוביל ד"ר אנדרו קובלנקו במעבדתו של פרופ' ולך. תלמיד המחקר דאז, ג'ין-צ'ול קים, התמקד באיפיון תפקיד האנזים באפידרמיס. החוקרים הבתר-דוקטוריאליים, ד"ר אקהיל רג'פוט וד"ר קונסטנטין בוגדנוב, חקרו את המנגנונים המולקולריים, וד"ר טיי-בונג קנג המשיך את המחקר בבדיקת תפקיד האנזים בגוף ובבחינת הדרכים המאפשרות לו לגרום למות תאים במצבים מסוימים, ולעכב דלקת במצבים אחרים. שני מדענים גרמניים, ד"ר מיכאל קרכת ממכון רודלף-בוכהיים לפרמקולוגיה בגיסן, וד"ר אוליבר דיטריך-ברייהולץ מבית-הספר לרפואה בהנובר,סייעו בניתוח התבטאות הגנים בעור. ממצאי המחקר התפרסמו בכתב העת The Journal of Experimental Medicine.

 

חשיפת התפקיד של קספאז-8 בתאי העור של עכברים עשויה לתרום להבנה טובה יותר של מחלות אנושיות הכרוכות בדלקת עור כרונית, כמו פסוריאזיס. הדמיון בין שני מצבים אלה מתבטא, בין היתר, בכך שחסימת התיפקוד של TNF - חלבון נוסף שנחקר במעבדה של ולך, המהווה בסיס לתרופה מוצלחת ביותר נגד פסוריאזיס - גורמת להקלת הסימפטומים של מחלת העור בעכברים המהונדסים. "בנוסף", אומר פרופ' ולך, "מחקרים קודמים שלנו מצביעים על האפשרות שתהליכים דומים מתחוללים באיברים אחרים בגוף. ייתכן כי האנזים קספאז-8 חיוני למניעת דלקת, וכי פעילות לא תקינה שלו עלולה להיות קשורה למספר מחלות דלקתיות כרוניות".