הצילו את המציל

 

תשאלו את צ'רלס דרווין והוא יגיד לכם שלא כסף הוא שמניע את העולם, אלא דווקא מוטציות. המוטציות הן שדוחפות את האבולוציה: הן משנות את הרצף הגנטי, ובכך משפיעות על התיפקוד של החלבונים הנוצרים על-פי המידע האצור בגנים, ומבטיחות את ההסתגלות של יצורים חיים לתנאי הסביבה המשתנים ללא הרף.

 

בטבע, החלבונים מסוגלים לפתח תיפקודים חדשים במהירות וביעילות, אך מדענים שמנסים להעביר את אותם חלבונים תהליך מזורז ומכוון של "אבולוציה במבחנה" אינם זוכים לאותה הצלחה. הקושי העיקרי הוא בשלב שבו החלבונים מתקפלים למבנים תלת-ממדיים מוגדרים, שהם חיוניים לצורך תיפקודם התקין. מבנים אלה הם רגישים למדי, ולכן כל שינוי ברצף הגנטי עשוי לפגום ביציבותו של החלבון, ולגרום להיפרמותו ולשינוי במבנה המרחבי התלת-ממדי שלו, דבר שמוביל לאיבוד יכולתו לתפקד כראוי. לכן, רוב המוטציות - ובהן גם כאלה העשויות להעניק לחלבונים יכולת לבצע תפקידים חדשים - מסולקות בתהליכי האבולוציה, כלומר מורחקות מהאוכלוסייה. "למה לשפוך את התינוק יחד עם המים?", שואל פרופ' דן תופיק מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע. "יחד עם מבנה החלבון נהרס גם הפוטנציאל העתידי להסתגלות, דבר שמגביל במידה ניכרת את קצב האבולוציה של  חלבונים".

 

כיצד מתמודד הטבע עם תופעה לא רצויה זו? מדענים רבים, במקומות שונים בעולם, שואפים למצוא תשובה לשאלה זו. חשיפת סודות האבולוציה הטבעית של החלבונים עשויה להוביל ליכולת לפתח חלבונים במעבדה בתהליך הקרוי "אבולוציה מכוונת". כך אפשר יהיה, למשל, להנדס אנזימים שיאיצו במידה רבה את התחוללותן של תגובות כימיות שונות. אנזימים שיהונדסו לפי דרישות החוקר יוכלו להוות בסיס ליישומים תעשייתיים מתקדמים בתחומי הביוטכנולוגיה ותעשיית התרופות.

ייתכן שחלבונים מסוימים, הקרויים "שפרונים" (chaperones - כלומר "בני לוויה"), עשויים לסייע בפתרון התעלומה. קבוצה זו של חלבונים, המצויה בכל תא חי, מתפקדת כמעין "צוות חילוץ" המתגייס למען התא במצבי עקה. בתנאי סביבה רגילים, אחד מתפקידי השפרונים הוא לסייע לחלבונים חדשים הנוצרים בתא להתקפל כראוי למבנה תלת-ממדי. במצבים בהם התא נתון תחת עקה כלשהי - כמו טמפרטורה גבוהה, אשר גורמת להיפרמות החלבונים - נוצרת כמות גדולה במיוחד של שפרונים, שתפקידם "להציל" את החלבונים שאיבדו את צורתם הנכונה, ובכך לעזור לתא לשרוד את עקת החום.

 

פרופ' תופיק ביקש לבדוק האם אפשר להשתמש בשפרונים כדי "להציל" גם אנזימים מוטנטיים הנוצרים במעבדה, ובכך לסייע בהאצת האבולוציה המכוונת של חלבונים. ד"ר נובוהיקו טוקוריקי, שביצע מחקר בתר-דוקטוריאלי במעבדתו של פרופ' תופיק, החדיר מוטציות אקראיות למיגוון אנזימים - בנוכחות או בהיעדר כמויות גדולות של שפרונים הקרויים GroEL ו-GroES  שמקורם בחיידק E. coli. תוצאות הניסוי הזה תוארו במאמר שפורסם באחרונה בכתב-העת המדעי Nature (וכן במדור Making the paper של אותו כתב-עת). במאמר הראו פרופ'תופיק וד"ר טוקוריקי, כי השפרונים ממתנים את ההשפעה של מוטציות רבות, ובכך מצליחים להציל כשליש מהאנזימים המוטנטיים - שהיו מתים ללא עזרת השפרונים. בנוסף, אנזימים שזכו לסיוע של שפרונים רכשו מיגוון גדול פי שניים של מוטציות - בהשוואה לאנזימים שנאלצו להסתדר ללא עזרה. באופן זה תרמו השפרונים להגדלת השונות הגנטית ולהאצת הקצב של רכישת תכונות חדשות. למעשה, השפרונים תרמו גם לתיפקודם של האנזימים החדשים. אנזימים מוטנטיים אשר נוצרו בתהליך האבולוציה המכוונת בסיוע שפרונים היו, בממוצע, יעילים וספציפיים פי עשרה בהשוואה למוטנטים שלא זכו בליווי.

 

פרופ' תופיק: "מדענים רבים שיערו, כי השפרונים עשויים למלא תפקיד ב'הצלת' חלבונים מוטנטיים, אבל במחקר הזה הצלחנו, לראשונה, להראות שהם אכן עושים זאת, בהיקף משמעותי ובעוצמה רבה".

 

בימים אלה, כשהעולם מציין את יום הולדתו ה-200 של צ'רלס דרווין - האיש שתיאר לראשונה את עקרונות האבולוציה - מוסיף מחקר זה היבט נוסף לתצרף האבולוציה, ומעניק עדות ישירה לכך שיציבותם של חלבונים מהווה גורם מגביל עיקרי באבולציה שלהם, וכי מנגנונים המפצים על אובדן היציבות, כמו שפרונים, ממלאים תפקיד מפתח בהסרת המגבלות האלה.

 

בעקבות ממצאים אלה, המראים כי בכוחם של שפרונים להציל אנזימים שלא היו שורדים בדרך אחרת, ולהאיץ את קצב האבולוציה המוכוונת של חלבונים במבחנה, אפשר להניח כי השפרונים ישמשו בעתיד הקרוב כלים מרכזיים בתהליכי ייצור ופיתוח של אנזימים יעילים לשימושים תעשייתיים ורפואיים. אחרי ככלות הכל, כפי שאומר פרופ' תופיק, "לא משנה אם אתה עובר אבולוציה בטבע או במבחנה, אם אתה לא מהיר מספיק - לעולם לא תגיע לקו הגמר".