המחסל

למות או לא למות? שאלה זו נשאלת מדי פעם על-ידי כל תא חי. התשובה שתינתן לשאלה עשויה להיות בעלת השלכות מכריעות על הבריאות שלנו. לדוגמה, כאשר תאים סרטניים מסרבים למות, ומגלים עמידות לתרופות, הם עלולים לגרום למות המטופל. מהצד השני, מחלת פרקינסון ומחלות עצבים ניווניות אחרות פורצות כאשר תאי עצב מסוימים במוח ממהרים מדי למות. לכן, הבנה מדוקדקת של התוכנית הגנטית העיקרית המוציאה לפועל מוות של התאים, הקרויה אפופטוזיס, היא חיונית לצורך פיתוח תרופות למחלות רבות.

 

מחקר שנעשה במכון ויצמן למדע, ואשר התפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Journal of Cell Biology, מגלה מידע חדש וחשוב ביותר על תוכנית האפופטוזיס. ד"ר אלי ארמה ותלמידת המחקר ענת פלורנטין, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון, חשפו בפרטי פרטים כיצד פועל השלב הסופי בתוכנית מות התאים, וגילו מנגנון אשר קובע את נטייתם של התאים לעבור אפופטוזיס.

 

האפופטוזיס מופעל באמצעות מיגוון אותות, אך השלב האחרון, ה"נשק" ההורג את התא, זהה תמיד: הוא כולל בעיקר אנזימים הרסניים, הקרויים קספאזות, אשר הורגים את התא בצורה מבוקרת באמצעות חיתוך מאות חלבונים בתוכו. מדענים ידעו, כי בתאי יונקים פועלים שני אנזימי קספאזה, קספאזה-3 וקספאזה-7, אשר משתתפים באפופטוזיס, אך לא ידעו מדוע יש צורך בשני אנזימים דומים לצורך התהליך. ד"ר ארמה וענת פלורנטין ביצעו את המחקר בזבובי פירות, בהם פועלים אנזימים דומים, הקרויים Drice ו-Dcp-1. ממצאיהם מאפשרים להסיק מסקנות גם לגבי שני אנזימי הקספאזות ביונקים.

 

הממצאים מראים, כי Drice הוא מכונת ההרג העיקרית: אנזים זה מסוגל להרוס את התא אפילו כשהוא פועל לבדו, למרות שעבודתו יעילה יותר בנוכחות Dcp-1. תפקידו העיקרי של Dcp-1, לעומת זאת, הוא לקבוע את קצב ההריגה, כלומר כמה תאים ימותו ובאיזו מהירות. Dcp-1 יכול גם להרוג תאים בכוחות עצמו, אך הוא מסוגל לעשות זאת רק אם הוא נמצא בתא בכמויות גדולות.

 

אחד הממצאים המרכזיים של המחקר הוא, ששני הקספאזות יכולים להרוג את התא רק כאשר פעילותם עולה מעל סף מסוים. מתחת לסף זה התא שורד, כי הוא מספיק לחדש את החלבונים שהורסים הקספאזות. גילוי זה מסביר, בין היתר, כיצד מצליחים תאים מסוימים להשתמש בנשק ההרסני של הקספאזות לתהליכים חשובים שונים בתא, כמו התפתחות תאי הזרע ויצירת עדשות העין וכדוריות דם אדומות, בלי להסתכן בהרג עצמי: במקרים אלה משתמשים התאים בכמויות נמוכות של קספאזות, או משתמשים בהם למשך פרק זמן קצר, ולכן לא נגרם מוות אפופטוטי.

 

מדוע בעצם יש צורך בשני אנזימים כדי לבצע פעולה אחת? המדענים סבורים, כי שני סוגי הנשק מספקים שליטה מדויקת יותר מאשר אנזים אחד. האנזים Drice דומה יותר למקבת, אשר מתאימה להרס סיטונאי. לעומת זאת, האנזים Dcp-1 דומה יותר לאיזמל, שבאמצעותו אפשר לפרק את התאים בעדינות.

 

המחקר מראה כי הנטייה לאפופטוזיס, אשר משתנה מאוד מסוג תא אחד לשני, נקבעת גם על-ידי כמות הקספאזות בתא. כך, תאים בעלי נטייה נמוכה לאפופטוזיס כוללים פחות קספאזות. כאלה הם תאי העצב במוח, שמספרם מוגבל, או תאי הזרע ותאי העיניים, אשר היו עלולים למות בכל מגע עם הסביבה החיצונית אילו לא היו עמידים כל כך לאפופטוזיס. לעומת זאת, בתאים בעלי נטייה גבוהה לאפופטוזיס מצויה רמה גבוהה של קספאזות. אלה הם תאים שהגוף מוכן – או צריך – לוותר עליהם בקלות יחסית, מפני שהם מתחדשים; לדוגמה, תאי השיער או תאים בדפנות הפנימיות של המעיים, אשר צריכים להתחדש בהתמדה בעקבות הנזק שגורמות להם חומצות העיכול.

 

המדענים הצליחו לגלות פרטים אלה על הקספאזות באמצעות חקירת פעילותם בחיות שלמות – זבובי פירות מהונדסים גנטית – ולא בתרבית תאים. המדענים החדירו לגנום הזבובים גן "מדווח", שסימן בצבע פלואורסצנטי את החלבון המהונדס אשר נהרס במהלך האפופטוזיס. בעזרת ה"דיווח" של הצבע הצליחו המדענים, באמצעות צפייה במיקרוסקופ, לאתר ולכמת את פעילות הקספאזות השונים בגוף הזבוב.

 

למחקר החדש של מדעני מכון ויצמן עשויות להיות השלכות חשובות גם על פיתוח תרופות נגד סרטן. המחקר מראה, כי פעילות הקספאזות מורכבת יותר משסברו בעבר, ולכן, כדי לפתח תרופות המגבירות את האפופטוזיס, יש לוודא כי התרופות מעלות את פעילותם של הקספאזות מעל הסף המבטיח הרג יעיל של תאי סרטן.