הינך נמצא כאן

מירוץ חימוש

28.11.2012

בספרו הידוע, "מלחמת העולמות", מתאר הרברט ג'ורג' ולס פלישה של "מפלצות מאדים" לכדור-הארץ. המפלצות חזקות בהרבה מבני-האדם, והאנושות ניגפת לפניהם. אבל בסופו של דבר, המפלצות נכנעות ועוזבות את כדור-הארץ - מכיוון שלא יכלו לעמוד כנגד חיידקים ונגיפים. בראשית המאה הקודמת, גם האנושות עצמה התקשתה במאבק נגד גורמי המחלות הזעירים. מחלות זיהומיות היו אחת מסיבות המוות השכיחות ביותר. מה שהיטה את הכף אז לטובת האנושות, במאבק נגד החיידקים גורמי המחלות, היה גילוי האנטיביוטיקות, כמו הפניצילין. אולם, עם הזמן התברר שהחיידקים מפתחים עמידות לתרופות האנטיביוטיות בקצב שמאיים להחזיר את המצב לקדמותו. למעשה, מאז גילוי האנטיביוטיקה הראשונה, נמצאים בני- האדם והחיידקים במירוץ חימוש מתמיד, והחיידקים מוצאים דרכים להתגבר כמעט על כל אנטיביוטיקה שאנו מפתחים.
פרופ' איתן ביבי, ניר פלומן ואסנת תירוש. עמידות
אחד מכלי ההתגוננות של החיידקים הוא יצירה של חלבונים המסלקים את האנטיביוטיקה מהתא. חלבונים אלו נמצאים במעטפת התא של החיידק, שם הם פועלים כמעין שואב אבק המסלק חומרים מזיקים מתוך התא ומהמעטפת. כל אחד מהחלבונים האלה מסוגל לסלק מיגוון רחב של אנטיביוטיקות, ולכן הם קרויים multidrug transporters.
 
כמו שואב אבק חשמלי, גם חלבונים אלו זקוקים לאנרגיה כדי לפעול. לשם כך, החלבון מנצל את מפל ריכוזי הפרוטונים סביב קרום התא, כך שעל כל מולקולה של אנטיביוטיקה המסולקת מהתא מוכנס לפחות פרוטון אחד פנימה. כדי להכניס פרוטון, החלבון צריך לקשור אותו מבחוץ ולשחררו בפנים, ואולם, המנגנון המאפשר קישור ושיחרור פרוטון היה עד לאחרונה לוטה בערפל. פרופ' איתן ביבי, ותלמידי המחקר ניר פלומן ואסנת תירוש, מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע, חקרו את התופעה הזאת באמצעות החלבון MdfA מהחיידק אשריכיה קולי. בשני מחקרים מקבילים עלה בידם לגלות את המנגנון האחראי לקישור הפרוטון ואת התנאים הדרושים לשיחרורו. המדענים יצרו, בטכניקות של הנדסה גנטית, חלבונים מוטנטים בעלי יכולת לקשור ולשחרר יותר מפרוטון אחד תוך כדי סילוק מולקולה אחת של אנטיביוטיקה.
 

 

במונחים מיקרוסקופיים, קרום התא מכיל ממברנה כמעט בלתי-חדירה,המורכבת מליפידים (חומרים דמויי שומן), והחלבון מוטמע בה וחוצה אותה לכל עוביה. המחקר הראשון, שהתפרסם בכתב-העת המדעי Molecular Cell, זיהה בחלבון את האתר החומצי האחראי לקישור ולשיחרור הפרוטון. אתר זה נמצא בתווך הממברנה, ומשמש כמעין תחנת עצירה של הפרוטון בין שני צידיה. ממצאי המחקר מראים, שהאתר החומצי יכול לחוש גם את קישור האנטיביוטיקה לחלבון. בעת קישור אנטיביוטיקה משחרר האתר את הפרוטון הקשור אליו לתוך התא. מנגנון זה מאפשר לתאם את הוצאת האנטיביוטיקה עם הכנסת הפרוטון. המנגנון פועל גם בכיוון השני, כלומר, גם קישור של פרוטון יגרום לשיחרור האנטיביוטיקה הקשורה לחלבון. תופעה זו ידועה בשם "תחרות" על קישור. ואכן, המדענים מצאו שתחרות על הקישור היא חיונית לפעילות החלבון MdfA. למרבה ההפתעה, מתברר שהאנטיביוטיקה והפרוטון נקשרים למקומות שונים, ומכאן שהמידע לגבי קישור של פרוטון או אנטיביוטיקה מעובד על-ידי החלבון ומועבר לאתר הקישור השני. השינויים המבניים המתרחשים בחלבון תוך כדי עיבוד המידע על קישור הפרוטון עומדים בבסיס תהליך סילוק האנטיביוטיקה מהתא.
 
מודלים תלת-ממדיים של חלבון MdfA טבעי ומוטנטי. למעלה: שתי חומצות האמינו החומציות בחלבון הטבעי, האחראיות לקישור הפרוטון, מסומנות בשחור, וארבע חומצות האמינו המוטנטיות, אשר מאפשרות הוצאת אנטיביוטיקה תוך קישור שני פרוטונים, מסומנות באפור כהה. למטה: התפלגות מטענים חשמליים על החלבון הטבעי (משמאל) והמוטנט (מימין). מטענים חיוביים מסומנים בכחול, מטענים שליליים מסומנים באדום
במחקר השני ניסו פרופ' ביבי ותלמידיו לאתגר את החלבון, כך שיוכל להעביר שני פרוטונים. החלבון MdfA יכול להכניס רק פרוטון אחד עבור כל מולקולת אנטיביוטיקה מסולקת, ולכן אין באפשרותו לספק לתא החיידק הגנה מפני חומרים רעילים מסוימים, שסילוקם מהתא מחייב הכנסה של שני פרוטונים. החוקרים סרקו שינויים גנטיים אקראיים בחלבון, ומצאו מוטציה שמעניקה עמידות גם לחומרים המחייבים מעבר שני פרוטונים. ואכן, שינויים גנטיים אלו יצרו אתר חומצי נוסף, הממוקם קרוב לאתר קישור הפרוטון שבחלבון הטבעי.
 
בעזרת האתר החומצי החדש מסוגל החלבון המוטנטי להעביר פרוטון נוסף. תוצאות אלו עוררו השערה, שמנגנון העברת הפרוטון הוא מודולרי, כך שיצירת אתרים חומציים באיזור זה של החלבון עשויה לאפשר העברת שני פרוטונים. תפיסה זו אוששה בטכניקה של הנדסה גנטית, בניסויים שבהם תוכננו אתרים חומציים נוספים אשר איפשרו עמידות לאנטיביוטיקות המחייבות מעבר של שני פרוטונים. ממצאים אלו התפרסמו בכתב-העת המדעי רשומות האקדמיה האמריקאית למדעים (PNAS), והם ממחישים את הפוטנציאל הרב של החיידק לרכוש עמידות לאנטיביוטיקות חדשות. 
 
חקר מנגנון הפעילות של חלבונים המקנים עמידות חשוב במיוחד בעת הזו, שבה קשה לפתח אנטיביוטיקות חדשות, וגילויים בתחום זה נעשים נדירים יותר ויותר. הבנה עמוקה יותר של דרך פעולתם של החלבונים המעורבים בתהליכים אלה תסייע לפיתוח דרכים לעיכובם, דבר שיקנה לאנושות כלי נוסף במירוץ החימוש מול החיידקים גורמי המחלות. 
 
תיאור המנגנון שהציעו המדענים לקישור הפרוטון ולשיחררו, תוך הוצאת מולקולת אנטיביוטיקה מתא החיידק
 
 
 
 
 

לשיתוף:

 

 

 

 

פודקאסטים
אינסטגרם