הכל תלוי בחינוך

 

כיצד יוצאים תאים לתרבות רעה, והופכים מיצורים מנומסים ומאולפים, שנשמעים לחוקים ומתחלקים רק כשיש צורך בכך, לתאים סרטניים המתרבים ללא שליטה? האם ההתנהגות הפרועה הזו היא תוצר של גנים פגומים, או שאולי משהו אחר דוחף אותם לכיוון הסרטני?

 

עד לאחרונה, הגורם היחיד שנחשב לממלא תפקיד בתסריט הזה היה הגנים. ואכן, מוטציות גנטיות, אשר מצטברות בדי-אן-אי של התא במהלך חלוקותיו לאורך חייו, הן גורם מרכזי בהתפתחות גידול סרטני. אבל מדענים הגיעו למסקנה,כי מוטציות אינן כל הסיפור: הן אינן יכולותלהסביר במלואו את המהלך שבו תא ממוצע ושומר חוק הופך לתא סרטני.

רעיון שהחל לצבור תאוצה בשנים האחרונות הוא, שבמקביל לשינויים הגנטיים מתחוללים בדי-אן-אי גם שינויים אפיגנטיים (מילולית: מעל הגנים), וכי הם ממלאים תפקיד חשוב ב"התנעת" התהליך הסרטני ובהתפתחותו. השינויים האפיגנטיים משפיעים "מבחוץ" על החומר הגנטי, ואינם כרוכים בשינויים ברצף הדי-אן-אי, אך הם מועברים בתורשה לדור הבא של תאים סרטניים. אחד המנגנונים האפיגנטיים החשובים הוא מתילציה של די-אן-אי: תרכובת כימית (הקרויה מתיל) נקשרת לגנים שונים, ו"מכבה" אותם. בתאים נורמליים מונעת מערכת זו מגנים להתבטא בזמנים ובמקומות לא נכונים.

 

מנגנון המתילציה נחקר לעומקו, תוך התמקדות בתפקידו בשלבים המוקדמים של החיים. הדעה המקובלת בקרב מדענים היא, שמרבית השינויים במתילציה של די-אן-אי מתרחשים לפני ההתפתחות העוברית ובמהלכה, ולאחר מכן "ננעלים" התאים וצאצאיהם בתבנית המתילציה שנוצרה. עם זאת, ידוע גם כי לתאים סרטניים תבניות מתילציה שונות מאלה של תאים בריאים. כיצד, אם כן, מתחוללים השינויים האלה? ד"ר עמוס תנאי, מהמחלקה למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית ומהמחלקה לבקרה ביולוגית, ופרופ' ורדה רוטר, מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, החליטו לחקור את המתילציה של גנים בתאים בריאים במהלך התבגרותם וחלוקתם, במטרה לגלות מידע חדש על שינויים שעשויים לגרום לסרטן.

 

שני המדענים וקבוצות המחקר שלהם שילבו שיטות וגישות מחקר ממספר תחומים מדעיים: ד"ר תנאי הוא ביולוג חישובי, שפיתח שיטות ממוחשבות ל"מיצוי" מידע בעל ערך מתוך כמויות עצומות של נתונים גנטיים. פרופ' רוטר היא ביולוגית, שפיתחה במעבדתה שיטות ניסיוניות ייחודיות לחקר הגנטיקה של תאים סרטניים. במחקר השתתפו גלעד לנדן, תלמיד מחקר משותף של פרופ' רוטר ושל ד"ר תנאי; ד"ר זהר מוכמל, נטע מנדלסון כהן ואמיר בר מקבוצתו של ד"ר תנאי, נעמי גולדפינגר וד"ר אלינה מולצ'דסקי מקבוצתה של פרופ' רוטר; וד"ר עינב נילי גל-ים, אונקולוגית בתוכנית "תלפיות" במרכז הרפואי על-שם שיבא. צוות המדענים יצר תרביות של תאים בריאים ו"נצחיים", שהמשיכו להתחלק גם בגיל מופלג – עד 300 חלוקות. הצוות פיתח שיטות שאיפשרו מעקב בזמן אמת אחר המתילציה של הגנום בתאים אלה במהלך התפתחותם,  וניתוח תבניות המתילציה.

 

ממצאי המחקר מאתגרים את הקביעה, שהמתילציה בתאים מתקבעת בשלב מוקדם, ונשמרת, פחות או יותר, במהלך חיי התא: במהלך הניסוי השתנו אתרי המתילציה בתאים שנבדקו. השינויים היו בעיקרם אקראיים, כך שתבניות המתילציה בתאים השונים – שהיו זהות בתחילת הניסוי – צברו שונות, שהלכה וגברה עם כל חלוקה נוספת של התאים. באופן כללי, מספר הגנים אליהם מחוברת קבוצת מתיל הלכה וגדלה עם הזמן. עם הגעתם לחלוקה ה-300, נראו בתאים תבניות מתילציה לא נורמליות, ורבים מהם היו על סף הפיכה לתאים סרטניים. ממצאים אלה התפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Nature Genetics.

 

שינויים אפיגנטיים זוחלים עלולים לעודד את התאים לאמץ "סגנון חיים" סרטני, משום שעשויה להיות להם השפעה "מאבנת" על הגנום – כלומר, הם מונעים תיקונים שלו. "תא זקן, או תא שעבר מספר גדול מדי של חלוקות, עשוי להמשיך לשמור על מרבית תיפקודו, משום שגנים מסוימים, שנמצאים בפעילות שוטפת, יומיומית, מוגנים מפני מתילציה", אומר ד"ר תנאי. "מצד שני, תא כזה עשוי למצוא את עצמו חסר יכולת להגיב לסוגים שונים של נזקים לדי-אן-אי או של מוטציות שעלולות לגרום לסרטן, משום שגנים רבים אחרים – כמו, לדוגמה, כאלה המופעלים רק במקרה חירום – עלולים להיות מושתקים בעקבות שינויים אפיגנטיים אקראיים".

 

צוות המדענים חוקר בימים אלה את המשמעות של ממצאיהם בחולי סרטן. מצד אחד, הם מעוניינים לדעת יותר על תבניות המתילציה בתאים סרטניים שנלקחו מחולים אלה. מצד אחר, המדענים חושדים, כי השינויים האפיגנטיים עשויים גם לסייע לתאים לשמר את ההתנהגותם הרעה לאורך המדרון החלקלק של התהליך הסרטני. בין היתר, הם מבקשים לחקור כיצד עשויות תבניות מתילציה שונות להשפיע על תגובתם של תאים סרטניים לכימותרפיה.