גיבוי זמני

 

אנשים המצויים בתנאי לחץ נוטים להגיב באופן קיצוני, ולפעמים אף משלמים על כך מחיר יקר, אך בחלוף זמן הם עשויים למצוא פתרונות "מאוזנים" יותר. גם תאים שנחשפים ללחץ סביבתי בוחרים לעיתים בפתרון רדיקלי, ומשנים את מספר העותקים של הכרומוזומים שלהם – מנגנון אבולוציוני מהיר ויעיל, אך נושא "תג מחיר" של נזקים לתא. מחקר בתאי שמרים, שנערך באחרונה במכון ויצמן למדע, מגלה כי התמודדות קיצונית כזאת עם אתגרים סביבתיים היא תגובה חולפת. במהלך הזמן, מאמצים תאי השמרים פתרונות מדויקים יותר, שמחירם נמוך יותר, והם גם יעילים יותר לטווח הארוך.

המנגנון האבולוציוני של שינוי מספר הכרומוזומים (מצב המכונה "אניאופלואידיות") מוכר ונחקר רבות. הכפלות כרומוזומים, לדוגמה, הן תוצאה של טעויות המתרחשות בזמן חלוקת התא, אך לעיתים מעניקה הטעות הזו לתא יתרון אבולוציוני, ומגבירה את עמידותו ואת שרידותו בתנאי סביבה מסוימים. במקרים כאלה, התא ישמור על הכרומוזום העודף ויוריש אותו לצאצאים. ההכפלה היא מנגנון מהיר ויעיל – היא מגבירה בבת-אחת את ההתבטאות של רוב הגנים שנמצאים על הכרומוזום הנוסף, ביניהם גנים המסייעים לתא להתמודד עם העקה. עם זאת, היא כרוכה במחיר כבד: התפתחות התא איטית יותר בגלל "בזבוז" האנרגיה, ובנוסף, בגלל כמויות עודפות של גנים, ייצור החלבונים בתא משתבש ויוצא מאיזון. יצורים רב-תאיים, לדוגמה, מתקשים מאוד לשאת בהשלכות השליליות של הכפלת כרומוזומים: בעובר המתפתח הן יגרמו להפלה טבעית, והכפלת כרומוזום 21 בבני אדם תגרום לתסמונת דאון. בנוסף לכך, כ-90% מהגידולים הסרטניים מאופיינים במספר לא תקין של כרומוזומים.

 

האם שינוי מספר כרומוזומים הוא "ד"ר ג'קיל", שמסייע לתאים, או שמא הוא "מיסטר הייד", מזיק והרסני? השאלה הזו, שזכתה לכינוי "פרדוקס האניאופלואידיות", עומדת במרכזה של מחלוקת מדעית ארוכת שנים. 

 

כדי לשחזר את תופעת הכפלת הכרומוזומים ולהבין אותה טוב יותר, יצר צוות המדענים, שכלל את פרופ' צחי פלפל מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, ואת חברי קבוצתו אביהוא יונה וד"ר אורנה דהאן, תהליך אבולוציוני במעבדה: במשך למעלה משנה הם גידלו שמרי אפייה, ועקבו אחריהם במהלך אלפי דורות. שנה של ניסוי עשויה להיראות כפרק זמן ארוך מאוד, אך יש לזכור כי המדענים מדמים תהליכים אבולוציוניים הנמשכים, למעשה, מיליוני שנים. ניסויי "אבולוציה במעבדה" מאפשרים לא רק לקצר את פרק הזמן, אלא מספקים סביבה מבוקרת, ללא הפרעות חיצוניות. בנוסף, בעוד הטבע מאפשר לנו להתבונן רק בתוצאה הסופית של התהליך האבולוציוני, הניסוי מאפשר לעקוב מקרוב אחר התפתחותו. השמרים נחשפו לתנאי עקה – חום או דרגת חומציות גבוהה – שפעלו כגורם סלקציה: תאים שהתאימו את עצמם באופן מיטבי לתנאים, שרדו טוב יותר. מדי מספר דורות נבדק הגנום של התאים, כדי לנסות לאתר את המנגנונים הגנטיים שמשפרים את ההישרדות בתנאי עקה.

 

המדענים גילו, כי כאשר השמרים גדלים בחום קיצוני, משתפרות העמידות ומהירות הגדילה שלהם במהלך הדורות. בדיקת הגנום גילתה נוכחות של עותק נוסף מאחד הכרומוזומים. גידול בתנאי חומציות גבוהה הוביל להכפלה של כרומוזום אחר. המדענים הסיקו, כי הכפלת הכרומוזומים היא זו שאחראית ליכולת ההתמודדות המשופרת של השמרים עם התנאים הקיצוניים. כדי להוכיח זאת, החדירו המדענים באופן מלאכותי את הכרומוזום הנוסף לשמרים שלא נחשפו לתנאי העקה. עם חשיפתם לטמפרטורה גבוהה, הראו שמרים אלה עמידות דומה לאלה שהכפילו את הכרומוזומים באופן טבעי.

 

בניגוד למחקרים אחרים, שהסתפקו בזיהוי ההכפלה ועצרו את הניסוי לאחריו, המדענים המשיכו לעקוב בסבלנות אחר תאי השמרים במשך תקופה נוספת. כך גילו תופעה מפתיעה: עם הזמן, הכרומוזום העודף נעלם, ובמקומו התקבעו פתרונות אחרים, ספציפיים יותר, שמחירם נמוך יותר – אך דורשים פרק זמן ממושך יותר. הפתרונות האלה אינם מבוססים על הכפלת כרומוזומים, ובכל זאת, הביטוי של הגנים שתפקידם להתמודד עם מצבי עקה נשמר גבוה – כאילו הכרומוזום הנוסף עדיין קיים. "במקרה של עקה חזקה ופתאומית, התא בוחר בפתרון אפקטיבי, מהיר, ולא אופטימלי, מפני שמשתלם לו לשלם את המחיר", אומר פרופ' פלפל. "כשיש זמן הסתגלות, הפתרון הזה מוחלף בפתרונות מדויקים יותר".

 

כדי לבחון את המסקנה הזו בדרך נוספת, עשו המדענים ניסוי של "אבולוציה הדרגתית", שבו, במקום לגדל את השמרים בתנאי עקה קיצוניים קבועים, "הרעו" את התנאים בהדרגה. במקרה זה לא התרחשו הכפלות כרומוזומים, כנראה משום שהשינוי ההדרגתי אינו מחייב פתרון מהיר וקיצוני, אלא מאפשר לשמרים להסתגל בהדרגה לתנאים החדשים. "משטרים אבולוציוניים שונים מובילים לפתרונות מסוג שונה", אומר פרופ' פלפל. מתברר, כי גם היעילות של הפתרונות האלה שונה: בניסוי האבולוציה המדורגת הסתגלו התאים בצורה טובה יותר לתנאים הסביבה, ומנגנוני ההסתגלות נשמרו לטווח ארוך יותר. ממצאי המחקר התפרסמו בכתב-העת PNAS.

 

המדענים סבורים, כי ממצאיהם עשויים להיות רלבנטיים גם עבור תאים סרטניים, ובפרט לאופן בו תאים סרטניים נפטרים מגנים מדכאי סרטן, כדי שיוכלו להתרבות ולשגשג ללא הפרעה. אם חלה מוטציה באחד הכרומוזומים, אשר פוגעת בגן הבולם סרטן, התא עשוי להכפיל את הכרומוזום המוטנטי, ולאחר מכן להשמיט את זה התקין, וכך להיפטר מה"בלמים" המגבילים אותו. בנוסף, הבנת האופן בו משפיעים אתגרים סביבתיים, קיצוניים או מדורגים, על יכולת ההתמודדות של התא, עשויה לתרום לתכנון טיפול כימותרפי יעיל, שיפחית במידת האפשר את יכולתו של התא הסרטני לפתח מנגנוני עמידות.