כיצד שיבושים בהתפתחות המערכת החיסונית יכולים לפגוע במוח העובר והילוד בעכברים המשמשים מודל לחקר מחלות מוח התפתחויות

במחקר שבוצע בעכברים גילו מדעני המכון, כי ייתכן שהידבקות האֵם בנגיף אשר עלול לגרום שיבושים בהתפתחות המערכת החיסונית בעובר, תוביל בהמשך להשפעות על מוח היילוד.

שיבושים בהתפתחות המערכת החיסונית בעובר, בעקבות הידבקות האם בנגיף, עלולים להוביל לפגיעה מוחית שמתבטאת מאוחר יותר בצאצא. כך עולה ממחקר בעכברים שבוצע במכון ויצמן למדע ואשר פורסם בכתב-העת המדעי Science.

ממצאים אלה עשויים להסביר, בין היתר, כיצד הידבקות האם בנגיף ה-CMV בזמן הריון המשפיע על המערכת החיסונית שלה ושל העובר מעלה את הסיכון שהצאצא יפתח אוטיזם או סכיזופרניה, לעיתים שנים רבות לאחר מכן. עלייה זו בסיכון לפגיעה מוחית התגלתה כבר לפני מספר שנים, במחקרים על שכיחות מחלות נוירולוגיות באוכלוסיות שונות בבני-אדם, ואוששה באמצעות מודלים עכבריים. המחקר הנוכחי, שביצעו ד"ר עידו עמית ופרופ' מיכל שוורץ ממכון ויצמן למדע, מעלה הסבר אפשרי באשר למנגנון האחראי לפגיעה.

"מחקרים שבוצעו בעבר הראו קשר בין עיתוי השיבוש במערכת החיסונית של האם בזמן הריון, לבין סוג הפגיעה המוחית אצל הילד. כך למשל, הידבקות בנגיפים בשלבים מוקדמים של ההריון מעלה את הסיכון לאוטיזם, אך הידבקות בשלבים מאוחרים יותר של ההריון מעלה את הסיכון לסכיזופרניה", אומר ד"ר עמית. "אנו יצאנו לבחון את המנגנון שמחולל את התופעות הללו, תוך התמקדות בתפקידה של המערכת החיסונית בהתפתחות המוח".

תלמידת המחקר המשותפת של ד"ר עמית ופרופ' שוורץ, אורית מטקוביץ-נתן וחברים נוספים בשתי קבוצות המחקר התמקדו בתאי המערכת החיסונית היחידים שנמצאים במוח, הקרויים מיקרוגליה, אשר תורמים להתפתחות המוח ומאוחר יותר לתחזוקתו. המדענים גילו כי התפתחות תאים אלה במוחותיהם של עוברי עכברים, וכן גם מיד לאחר הלידה, מתבצעת בשלושה שלבים, המקבילים לשלבים שונים בהתפתחות המוח: תאים מוקדמים, הם המאכלסים את המוח בראשית התפתחותו, תאי קדם-מיקרוגליה ותאים בוגרים. באמצעות סריקות ובדיקות מקיפות של גנום התאים, הגדירו המדענים את השלבים שבהם מופעלים גנים שונים, את תהליכי הבקרה על גנים אלה וכן את אפיונם האפיגנטי, כלומר הבקרה על "אריזת" הרצף הגנטי אשר משפיעה על רמות הביטוי של הגנים במהלך ההתפתחות. בהמשך המחקר אופיינו גם התפקידים של חלק מהגנים הללו במיקרוגליה, מה שתרם להבנה מנגנונית עמוקה יותר של תהליכי ההתפתחות.

השלב השני, הקדם-מיקרוגליה, התברר כרגיש במיוחד מבחינת ההשלכות של תזמון התפתחותו על מוח העובר. שלב זה התרחש קרוב ללידה ומיד אחריה, בדיוק בזמן שבו מתחולל במוח המתפתח תהליך חשוב ביותר הידוע בכינוי "גיזום" מפני שהוא כולל סילוק קישורים (סינפסות) מיותרים בין תאי עצב. תאי הקדם-מיקרוגליה ממלאים תפקיד מכריע ב"גיזום" זה: הם משתתפים בסילוק רשתות עצביות מיותרות ובעיצוב מחדש ובחיזוק של הקשרים בין תאי העצב הנותרים. כאשר המדענים חשפו את מוח העכברות ההרות לחומרים סינתטיים המדמים את הפגיעה בנגיף ה-CMV, הם מצאו שיבושים בהתפתחות תאי הקדם-מיקרוגליה אצל צאצאיהן. תזמון הביטוי של הגנים המעורבים בהבשלת תאים אלה שובש, והתאים עברו לשלב בוגר מוקדם יותר מהרגיל. בצאצאים כאלה מתפתחות בהמשך הפרעות התנהגותיות, כולל אלה הדומות להפרעות סכיזופרניות בבני-אדם ופגיעה בכישורים חברתיים.

"גילינו עד כמה חיוני התזמון הנכון בין התפתחות תאים חיסוניים במוח, לבין התפתחות המוח עצמו", אומרת פרופ' מיכל שוורץ. "הבשלה מוקדמת מדי של תאי המיקרוגליה בעכברים מובילה לפגיעה מוחית מאוחר יותר". ממצאים אלה שהתקבלו במחקר בעכברים, הובילו את המדענים להשערה שהפרת התזמון של התפתחות תאי המיקרוגליה ושל התפתחות המוח (והתיאום ביניהם) היא זו התורמת לסיכון גבוה של מחלות מוח התפתחותיות, כגון אוטיזם וסכיזופרניה, בבני-אדם. הפרה כזאת מתחוללת בעקבות הידבקות האם בזמן ההריון בנגיפים הפוגעים במערכת החיסונית.

"המחקר שלנו פותח פתח לחקר ההשפעה של נגיפים נוספים ומערכת החיסון של האם באופן כללי, על התפתחות המוח, וכמו כן לחקר מחלות נוירולוגיות התפתחותיות ואת הקשר שלהן למערכת החיסונית", אומרת אורית מטקוביץ-נתן.

בסדרת ניסויים נוספים, מצאו המדענים כי קיים קשר בין התפתחות תאי המיקרוגליה במוחם של העכברים לבין החיידקים במעיים. הם מצאו כי היעדרם של חיידקי מעיים בעכברים, לאחר הלידה, גרם לעיכוב בהבשלתם של תאי המיקרוגליה. ממצא זה מרמז שגורמים המשפיעים על הרכב חיידקי המעיים בתינוקות, כגון הנקה בחלב אם או
שימוש באנטיביוטיקה, עשויים להשפיע על התאים החיסוניים במוח התינוק ועקב כך גם על התפתחות מוחו. בשלב זה עדיין לא ברור עד כמה מחקר זה, שבוצע בעכברים, תקף לבני-אדם, אך המדענים מקווים שההבנה המנגנון של התהליך הזה, תוביל לכך שבעתיד אפשר יהיה למנוע פגיעות נוירולוגיות מסוימות הנגרמות לתינוקות כתוצאה משיבושים במערכת החיסונית של האם.

במחקר השתתפו גם ד"ר דבורה ווינטר, אמיר גלעדי, איל דוד, ד"ר הדס קרן שאול, וכמו כן ד"ר ערן אלינב וכריסטוף טהייס מהמחלקה לאימונולוגיה, והילה בן-יהודה, ד"ר מירב כהן, ד"ר קותי ברוך מהמחלקה לנוירוביולוגיה. מטקוביץ-נתן ועמית ספינרד, תלמיד מחקר נוסף, השתייכו לשתי המחלקות. כמו כן, השתתפו במחקר מדענים מצרפת ומגרמניה.­­­­