רפואה בהזמנה

מדעני המרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית על-שם ננסי וסטיבן גרנד פועלים בחזית המחקר של הרפואה המותאמת אישית, ומשתתפים במחקרים רבים המתבצעים במכון. באמצעות שילוב שיטות מחקר שונות הם מסייעים בפיתוח שיטות טיפול שיותאמו לנתונים הגנטיים של אנשים שונים, כך שיעילות הטיפול תגבר, והשפעות הלוואי יצטמצמו כמעט לחלוטין.

"כשהתחלתי, לא היה מספיק מקום פיסי בקמפוס", אומרת ד"ר ברטה סטרולוביץ, מנהלת המרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית על-שם ננסי וסטיבן גרנד (G-INCPM). "הייתי צריכה ליצור תוכנית עבודה שתתאים למסגרת שראו בעיני רוחם הנהלת מכון ויצמן למדע וועדת ההיגוי של המרכז, בראשות פרופ' אהרן צ'חנובר מהטכניון. העבודה כללה בנייה של התשתית מאפס, גיוס מדענים מוכשרים או קליטת מדענים קיימים, עבודה מול אדריכלים על תוכניות השיפוץ, וקבלת החלטות ביחס לטכנולוגיות ולציוד הנחוצים. כצפוי, האתגר הגדול ביותר היה גיוס צוות ההנהגה שלי – מדענים מוכשרים מאוד עם פוטנציאל להתפתחות. חלקם באו מחברות ביו-טק וממוסדות אקדמיים בישראל, כולל מכון ויצמן למדע, ואחרים היו ישראלים שעבדו בחו"ל והיו מעוניינים לחזור ארצה".

סטרולוביץ, בוגרת המכון, בנתה את הקריירה המדעית שלה בארצות הברית, תחילה במעבדה של פרופסור בעל שם עולמי במרכז הרפואי על-שם האוורד יוז שבבית-הספר לרפואה שבאוניברסיטת דיוק שבצפון קרולינה, ולאחר מכן בביו-טק ובחברת תרופות, בתפקיד סגנית נשיא למחקר בסיסי בחברת "מֶרְק". "בוודאות, התפקיד כמנהלת המרכז נבנה על כל שאר תפקידי ההנהגה שמילאתי במהלך הקריירה", אומרת ד"ר סטרולוביץ.

האתגרים שלה ושל צוותה לא הסתיימו עם הגיוסים עצמם. במשך שלוש שנים, עד שמבנה מגדל השמש הפך לשטח מעבדה, קרמו היחידות השונות עור וגידים, ופעלו במיקומים זמניים בכל רחבי הקמפוס של המכון. אתגר חשוב לא פחות היה יצירת צוות מתוך היחידות הטכנולוגיות הנפרדות שמהם הורכב המרכז. לשם כך יזמה ד"ר סטרולוביץ פגישות דו-שבועיות, שבמסגרתן יכלו חברי הקבוצות להחליף רעיונות ולחלוק מידע. גם כיום, על אף שלכל יחידה יש קומה משלה, ממשיכים אנשי הקבוצות השונות לעלות ולרדת במדרגות, כדי להתייעץ אלו עם אלו. כעת, הם צוות אמיתי.

תאים סרטניים חושפים הכל

ד"ר דן בן-אברהם, העומד בראש המכון לביואינפורמטיקה על-שם אילנה ופסקל מנטו, אומר כי מחקרים רבים במדעי החיים לא היו מתבצעים אלמלא הביואינפורמטיקה. כיום מניבות השיטות החדשות, המשמשות לריצוף גנים או לבחינת יחסי הגומלין בין תאים, מידע רב שצריך לנתח, וקבוצת הביואינפורמטיקה עוזרת לבחור אלגוריתמים ושיטות אנליטיות עבור כל מחקר. חברי הקבוצה מתחילים לעבוד עם קבוצות המחקר כבר מהשלב הראשוני, כאשר הניסויים מצויים עדיין בשלב התכנון, כדי להבטיח שהשיטות האנליטיות יוכלו להפיק את התוצאות הטובות ביותר מהנתונים, והם ממשיכים לעבוד בשיתוף פעולה הדוק עם החוקרים לכל אורך תקופת המחקר. "אנחנו עובדים עם קבוצות מחקר רבות ועם כל המכונים האחרים ב-G-INCPM", אומר ד"ר בן-אברהם. "מחקר מעניין במיוחד, שבו השתתפה מדענית הסגל ד"ר גילגי פרידלנדר מהיחידה שלנו, התבצע במעבדתה של פרופ' ורדה רוטר".

במסגרת המחקר בדקה קבוצת המחקר של פרופ' רוטר, מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון, את הקשר בין תאים סרטניים לבין שכניהם. פרופ' רוטר היא מומחית בעלת שם עולמי בחקר הגן p53, שביותר ממחצית כלל סוגי הסרטן קיימת בו מוטציה, ואלפי מחקרים במעבדות ברחבי העולם חקרו את תפקידו בתא הסרטני. פרופ' רוטר וקבוצתה פיתחו דרך חדשה להתבונן בתקשורת בין תאים סרטניים לבין תאים בריאים, באמצעות גידול תאי סרטן הריאות שאינם מבטאים את הגן p53, או מבטאים גרסה מוטנטית שלו, לצד תאים נורמליים מסוימים, אשר ידוע כי הם מסייעים לעיתים להתפתחות המחלה. באמצעות שיטות ביואינפורמטיות אותרה התקשרות בין-תאית ספציפית, וכך עלה בידי המדענים להבין כי אינטרפרון בטא, חומר שמפיקה המערכת החיסונית, היה מעורב בתקשורת זו. המעורבות התבטאה בשני מובנים: ראשית, התברר להם כי אינטרפרון בטא מפחית את רמות ה-p53 בתאים הסרטניים; שנית, הם גילו גם, שתאים שיש בהם p53 מוטנטי, מתעלמים מהאות של האינטרפרון בטא. ממחקר זה עלה, כי חלק מחולי הסרטן עשויים להפיק תועלת מאינטרפרון בטא, שכבר אוּשר לשימוש בטיפול בטרשת נפוצה, כתוספת לקוקטייל הכימותרפי שהם מקבלים. "זה אחד המחקרים שיוביל, בעתיד, לרפואה מותאמת אישית, שבה התרופות יינתנו בהתאם לפרופיל הגנטי והמטבולי של כל אדם ואדם", אומר ד"ר בן-אברהם.

ד"ר בן-אברהם הביא ל-G-INCPM ניסיון רב-שנים בניהול קבוצות ביואינפורמטיות, ובשימוש בשיטות ביואינפורמטיות מתקדמות. לאחר קבלת תואר דוקטור מהאוניברסיטה העברית ותקופת כהונה כעמית מחקר במכון לחקר הזיקנה במכללת אלברט איינשטיין לרפואה שבניו-יורק, עבד ד"ר בן-אברהם כראש קבוצת הביואינפורמטיקה והכימואינפורמטיקה בחברת "פרוטאולוג'יקס", כראש צוות הביואינפורמטיקה של חברת "קווארק ביוטק", וכמפתח תוכנה ב"קומברס". כעת, כשהוא עובד במרכז שתחומי הפעילות שלו משיקים לאקדמיה מצד אחד ולתעשייה מן הצד האחר, הוא אומר שיֵש לו הזדמנות לקחת על עצמו אתגרים חדשים, ולהשתתף במחקרים שישליכו על עתידנו.

חלבונים מכומתים

ד"ר ישי לוין, ראש המכון למיפוי חלבונים על-שם דה בוטון, חבר בG-INCPM זה כמה שנים. הוא עובד עם ספקטרומטריית מאסות – מכשירים מתקדמים ביותר המאפשרים לצוותו לזהות ולכמת חלבונים בכל סוג של תערובת. כך, משל, חברי קבוצתו מסוגלים לאתר שינויים המתרחשים בביטוי חלבונים בתא, וכן שינויים המתרחשים לאחר הביטוי. הוא וחברי קבוצתו עובדים בצמידות עם קבוצות מחקר במיגוון תחומים – מתכנון ניסויים ועד איפיון חלבונים מדגימות ביולוגיות.

באחרונה השתתפו ד"ר לוין ומדען הסגל ד"ר אלון סבידור, גם הוא מהמכון למיפוי חלבונים על-שם דה בוטון, במחקר שהובילה קבוצתו של פרופ' טוני פוטרמן, ובמסגרתו נותחו החלבונים בנוזל השדרתי של חולים הסובלים מצורות מסוימות של מחלת גוֹשֶה המשפיעות על המוח. מחלה זו נגרמת עקב מוטציות בגן מסוים האחראי על איחסון ליפידים בתאים. היא עשויה ללבוש צורות רבות – בחלקן אפשר לטפל, ובאחרות פחות. באלו שמשפיעות על המוח קשה במיוחד לטפל, וההבנה אילו חלבונים מקבלים ביטוי-יתר אצל החולים במחלה זו יכולה לא רק לעזור לרופאים לאבחן את הבעיה, אלא גם, בעתיד, לסייע למדענים בפיתוח טיפולים חדשים.

אם כן, במחקר זה זיהו המדענים חלבון חדש שהופיע ברמות גבוהות מאוד אצל חולים שהמוח שלהם הושפע מהמחלה, בהשוואה לדגימות הנורמליות בקבוצת הבקרה. למעשה, הם מצאו שככל שיש כמות גדולה יותר של חלבון זה בדגימה, המחלה חמורה יותר. למרות שמחלת גושה היא נדירה למדי, יש עדויות מסוימות לכך שהחלבון עשוי למלא תפקיד במחלות ניווניות אחרות, כולל ALS, ובמחלות גנטיות כמו טיי זקס, ואולי אפילו בפרקינסון.

ד"ר לוין, שהשלים את הדוקטורט שלו באוניברסיטת קיימברידג', בריטניה, נרגש ביותר לגבי האפשרות להירתם לפרויקטים גדולים, ונוכח ההזדמנויות החדשות למחקר ביו-רפואי. "יחד עם יחידת הגנומיקה דנו ביצירת שיטות עבודה גנומיות-חלבוניות, שבאמצעותן אפשר לגשת לשאלות מחקר בדרכים חדשות", הוא אומר.

גנומיקה יצירתית

ד"ר שמוליק מוטולה, העומד בראש המכון לגנומיקה על-שם קראון, אומר שהעבודה ב-G-INCPM זו התגשמות חלום. ד"ר מוטולה ביצע את עבודת הדוקטורט שלו בהדרכת פרופ' אלכס צפרירי מהמכון, וכדי להצטרף ל-G-INCPM הוא עזב משרת ניהול במעבדה הגנומית במכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT).

לצידו של ד"ר מוטולה פועלים אנשי צוותו המסורים, ולרשותם עומדת מעבדה המצוידת במרצפי גנום מתקדמים. אין פלא שהוא אומר, כי המכון מוכן לקחת על עצמו את העבודות הגדולות והמורכבות ביותר. "אנחנו מנסים לתת בידי המדענים את החבילה השלמה, כולל סיוע ביישום שיטות להכנת דגימות ולניתוח התוצאות, כך שהם לא רק מקבלים את תוצאות הניסוי הטובות ביותר שיש, אלא העבודה איתנו גם מוכיחה את עצמה לעיתים קרובות כיעילה ביותר מבחינת עלות-תועלת", הוא אומר.

לשם כך, אומר ד"ר מוטולה, חברי המעבדה צריכים להיות יצירתיים מאוד. באחרונה, בעבודה עם הקבוצות של פרופ' משה אורן וד"ר עידו עמית, סייעו ד"ר סימה בנימין וד"ר שלומית גלעד, מהמכון לגנומיקה, לפתח שיטה ניסיונית חדשה, אשר פורסמה בכתב-העת המדעי Nature Protocols. שיטה זו מאפשרת למדענים להתבונן בתהליך שבו גנים משועתקים לאר-אן-אי שליח, אשר נושא את ההוראות הגנטיות מתוך גרעין התא. דבר זה מתרחש במספר שלבים – אחד החשובים שבהם הוא התארכות, שבמהלכה נוצר גדיל אר-אן-אי, קישור אחר קישור. הפרוטוקול החדש מאפשר למדענים למדוד בעת ובעונה אחת גם את שיעורי השלב הראשון בתהליך, הקרוי "ייזום", וגם את ההתארכות. עצם הידיעה אם קצב השיעתוק של גנים מסוימים הוא מהיר או איטי עשויה לחשוף פרטים חדשים ביחס לחייהם של תאים – הן תאים בריאים והן תאים סרטניים – ומחקר זה כבר מעורר עניין בקֶרֶב מדענים ברחבי העולם.

ד"ר מוטולה בטוח שהישגי המכון לגנומיקה על-שם קראון, אשר נעים בין מחקר על תאי גזע מתוכנתים מחדש למחקר על הגנום של חיידקי המעיים, הם רק ההתחלה. "אנחנו רוצים לקחת על עצמו את הפרויקטים הגדולים באמת", הוא אומר.

ד"ר סטרולוביץ מסכימה: "הכל פה בנוי לצמיחה הדרגתית", היא אומרת. "אנחנו יכולים להוסיף מכונה אחת או לשפר את התוכנה שלנו, ובכך להכפיל את הקיבולת שלנו. המחקרים שאנו מתכננים עם שירותי בריאות כללית, אשר יכללו את הנתונים הגנומיים של מאות אנשים, הם מסוג הפרויקטים שבאמת עושים שימוש מוצלח בשירותי ה-G-INCPM".

מסמנים את המטרה

יחידה מרכזית ב-G-INCPM, היא המכון לגילוי תרופות על-שם מוריס וויויאן ווהל, שבראשה עומד מדען הסגל ד"ר חיים בר. "מעודדים אותנו לחשוב מחוץ לקופסה", הוא אומר. לד"ר בר ניסיון רב בתעשייה: הוא הוביל את הניסיונות לגילוי תרופות חדשות ב"פרוטאולוג'יקס", היה שותף ליישום פירות מחקר שבוצע במעבדות אקדמיות בדמות פיתוחים ביוטכנולוגיים בחברת "ביוליין אר-אקס", וניהל עסקים ופיתוח רישוי עבור חברה זו.

גילוי תרופות בתפוקה-גבוהה כרוך בבדיקת כמויות זעירות של תרכובות כימיות וביוכימיות שונות – מתוך ה-100,000 שבספריית המעבדה - כדי לראות מי מהן מגיבה לחלבונים מסוימים או לחומרים ביולוגיים אחרים. בדיקות אלו עשויות לכלול את כל 100,000 התרכובות בספרייה או כל תת-קבוצה, וציוד בדיקות אוטומטי יכול לבדוק את כולם במהירות.

בשנה שעברה השתתף ד"ר בר במחקר בראשות פרופ' יוסף ירדן, שבמסגרתו זיהו המדענים חלבון אשר מתבטא ביתר בסוגים מסוימים של סרטן שד, וכך מסייע להיווצרות גרורות ולהפיכת הסרטן לקטלני. בצלחת מעבדה אפשר לפגוע בגנים, ולראות מה קורה לסרטן. המדענים ביקשו לגלות האם חלבון זה עשוי להיות יעד לטיפול תרופתי, האם אפשר לחסום אותו, והאם חסימתו תסייע למנוע היווצרות הגרורות. המחקר במעבדת גילוי התרופות חשף מספר גורמים אשר מעכבים חלבון זה, וניסויים נוספים הראו, כי מעכבים אלו מונעים מתאי הסרטן לפרוץ את הרקמה אשר מחזיקה אותם במקומם. ממצאים אלה הועברו לחברת תרופות לשם המשך מחקר ופיתוח.

לד"ר בר יש תוכניות לעתיד, בכיוונים שונים: הוא וחברי קבוצתו כבר מעוניינים לבצע חיפושים עצמאיים אחר תרופותורצון זה הוביל לגילוי מולקולת תרופה אשר עשויה להיות שימושית נגד סוכרת. הם מקווים כי בעתיד ימצאו דרך להפוך מולקולות אלו ליעילות יותר בטיפול.

ישראל על המפה

נוסף על ארבע היחידות המדעיות ששוכנו יחד ב-G-INCPM, קיימת גם יחידת מערכות המידע של המרכז, שבראשה עומד שרון דהן. לצידו של דהן, מהנדס אזרחי ומנהל מערכות מידע שלזכותו שנים של ניסיון כסמנכ״ל מערכות מידע בתעשייה, פועל צוות של מומחי מיחשוב. זוהי יחידה טכנולוגית עצמאית, ומהווה פלטפורמה טכנולוגית עיקרית ליחידות המדעיות במרכז. יחידת מערכות המידע מחזיקה בטכנולוגיות חדשניות בתחומי מיחשוב-העל, Big Data, הענן, ואלפי אפליקציות מעולמות המחקר והקליניקה. בכך היא יוצרת מומנטום מדעי החורג אל מעֵבֶר לגבולות הטכנולוגיים. מטרת היחידה היא לאפשר לחוקרים למנף ולרתום טכנולוגיות אלו לעזרת המחקרים המדעיים, לקצר את זמן העיבוד, האנליזה, והגילוי, ולדחוף את המדע והשאלות המחקריות קדימה.

ד"ר סטרולוביץ, אשר שוקדת בימים אלה על תוכנית החומש הבאה של ה-G-INCPM, אומרת שנקודת החוזק הייחודית של המרכז הוא שילוב סוגים שונים של שיטות מחקר: "היכולת לבצע מדידות בתחומים שונים ומגוונים, ולנסות לגזור מכל המידע שנפלט יֶדע משולב – אינה דבר פשוט, אבל זה העתיד. כ-80%-70% מהתרופות שנמכרות כיום מקורן באקדמיה. לפיכך, העבודה שאנחנו עושים במרכז יכולה באמת לשים את ישראל על המפה כמובילה בתחום הרפואה המותאמת האישית".