בחירת התאים

מדעני המכון גילו כי "הוראות הקריאה" של הגנום כתובות במעין תגים כימיים. התגים יכולים לאפשר "קריאה" של חלק מהגנום, כמו גם לגרום לכך שמקטעים מסוימים בו לא יתבטאו. טכנולוגיה חדשה מיועדת לזיהוי צמדים של תגים הפועלים יחד.

גורלנו, לטוב ולרע, אינו נתון בלעדית בידיהם של הגנים. תאים שמתפתחים מביצית מופרית מכילים מטען גנטי זהה, ולמרות זאת הם מתמיינים ו"בוחרים" במסלולי התמחות שונים: תאי שריר, מוח, כבד, כליות ועוד. ההבדל ביניהם נובע מ"העדפה" של תאים שונים לקרוא חלקים או פרקים שונים בספר הגנום השלם, המצוי בכולם. אבל כיצד בוחר התא את "פרקי הקריאה" הנכונים? במחקר חדש, שהתפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Nature Biotechnology, מדווחים מדעני מכון ויצמן למדע, כי הצליחו לפתח שיטה חדשה שתעזור לענות על שאלה זו.

מתברר, שהוראות הקריאה כלולות לא רק בגנום עצמו, אלא נובעות מהאריזה המולקולרית של הדי-אן-אי. הוראות "אפיגנטיות" אלה כתובות במעין תגים כימיים המתווספים לחלבונים הקרויים היסטונים, אשר סביבם מלופף הדי-אן-אי בגרעין התא. התגים יכולים להורות לסליל הדי-אן-אי להיפרד מההיסטונים כדי לאפשר "קריאה" של חלק מהגנום, או, לחלופין, לגרום לדי-אן-אי להתהדק סביבם, כך שאותו מקטע של הגנום לא יופעל ולא "יתבטא".

התגים האפיגנטיים רגישים להשפעות הסביבה יותר מהגנום עצמו, והם ממשיכים להשתנות בתגובה לסביבה לאורך חיינו. טעויות בתגים, כמו מיקום לא נכון, עלולות להוביל להתפתחותן של מחלות. "לכל תא בגופנו יש זהות אפיגנטית מובהקת", אומר ד"ר עידו עמית מהמחלקה לאימונולוגיה במכון, שהוביל את המחקר, "ועובדה זו מעלה אפשרויות והזדמנויות חדשות לפיתוח טיפולים במחלות שונות, לרבות סרטן".

עד כה זוהו יותר מ-100 סוגים של תגים אפיגנטיים. זיהויים בוצע באמצעות טכנולוגיה הקרויה ChIP-seq, המבוססת על שבירת הכרומוזומים למקטעים קצרים, וסינון – המבוצע באמצעות נוגדנים – של מקטעים שמסומנים בתג מסוים. לאחר מכן מרצפים המדענים את הדי-אן-אי כדי לקבוע את מיקום התגים בגנום. שיטה זו מאפשרת למקד את המעקב אחר סוג אחד של תגים בכל פעם. אלא שבדומה לצמד מילים המקבל משמעות חדשה, השונה מזו של כל מלה בנפרד, כך גם התגים האפיגנטיים מעבירים לפעמים מסר חדש כאשר הם פועלים בזוגות. למשל, כאשר התגים "קרא אותי" ו"התעלם ממני" מופיעים יחדיו, ההוראה שלהם היא "עבור להשהיה". קשה מאוד לזהות הוראות משולבות כאלה, מכיוון שבכל רגע נתון מחוברים לכל מקטע די-אן-אי מיליוני תגים שונים, אשר משתנים עם הזמן.

כעת פיתחו החוקר הבתר-דוקטוריאלי ד״ר אסף וינר, ותלמיד המחקר דוד לארה אסטיאסו, יחד עם חברים נוספים בקבוצתו של ד"ר עמית, טכנולוגיה חדשה הקרויה co-ChIP. שיטה זו מיועדת לזיהוי צמדים של תגים אפיגנטיים הפועלים יחדיו. "בהתחלה ניסינו לסנן את אותו מקטע די-אן-אי פעמיים – בכל פעם באמצעות נוגדן אחר", אומר ד"ר וינר, "אבל זה לא הצליח: כמעט ולא נשארו מולקולות אחרי הסינון השני. לכן, במקום לסנן פעמיים, פיתחנו שיטה לסימון מקטעי די-אן-אי באמצעות רצף גנטי ייחודי. כך מיינו את מקטעי הדי-אן-אי שמסומנים בתג אחד, ובאמצעות נוגדן שני התחלנו לזהות צמדים של תגים". היות שהשיטה פועלת על מולקולת די-אן-אי בודדת, היא מאפשרת לגלות צמדי תגים אפילו ברקמה מורכבת ביותר, כגון רקמת המוח.

במחקר שבוצע בתאי גזע עובריים, ברקמת מוח, וברקמות נוספות מעכבר, בחנו המדענים את יחסי הגומלין בין 14 סוגי תגים אפיגנטיים – שיצרו ביניהם 70 שילובים של צמדי תגים. בכך הצליחו לאשר שהתגים אכן פועלים לפעמים בזוגות על אותה מולקולת די-אן-אי. יתר על כן, הם זיהו צמדים שלא היו ידועים עד עתה, כגון "מגבירי-על": צמד תגים המרוכז באזורי בקרה חשובים אשר שולטים בגנים החיוניים להתפתחות האורגניזם. המדענים אף עקבו אחר שילובי תגים, החל מתאי גזע ועד לרקמות בוגרות, וגילו כי דפוס השילובים משתנה עם התפתחות האורגניזם.

"הטכנולוגיה שלנו סיפקה הוכחה לכך שהצופן האפיגנטי מכיל 'ביטויים' מורכבים, ולא רק 'מילים' בודדות", אומר לארה אסטיאסו. "כעת אנחנו יכולים לזהות צמדים של 'שתי מילים'. בעתיד אולי נוכל לפתח את הטכנולוגיה הלאה, כך שאפשר יהיה לפענח שילובי הוראות מורכבים עוד יותר, ואולי אפילו 'משפטים' שלמים. המטרה הסופית היא פיענוח כל הצופן האפיגנטי, המשפיע על דרך פעולתם של הגנים".

במחקר השתתפו גם מדען הסגל איל דוד, והחוקרת הבתר-דוקטוריאלית ד"ר דבורה ווינתר מהמחלקה לאימונולוגיה, יחד עם תלמידי המחקר ולדיסלב קרופלניק ואוהד גפני וד"ר יעקוב חנא, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון.