לא כל התאים הסרטניים נולדו שווים

"למרות שאנו מודעים היטב לכך שכל גידול סרטני הוא אוסף של תאים שונים, הנטייה היא להתייחס אליו כאילו היה עשוי מיקשה אחת", אומר ד"ר איתי תירוש, שהצטרף באחרונה למכון ויצמן למדע. "כתוצאה מכך, תרופות שמחסלות בהצלחה את מרבית הגידול מותירות לעיתים אחדים מתאיו ללא פגע – והסרטן חוזר. אם נתבונן מספיק מקרוב, אולי נצליח לזהות את תכונות התאים השורדים, ואף לאתר את חולשותיהם". בכך מציע תירוש זווית חדשה לחקר גידולים סרטניים – כמערכות אקולוגיות שבהן כל תא ממלא תפקיד שונה.

ד"ר תירוש, חבר המחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, יישם גישה "אקולוגית" זו כבר במחקר הבתר-דוקטוריאלי שלו באוניברסיטת הרווארד ובמכון ברוד, בקבוצות המחקר של פרופ' אביב רגב ופרופ' טוד גולוב. במהלך המחקר הוא החל להשתמש בשיטה בעלת עוצמה יוצאת דופן: ריצוף אר-אן-איי של תאים בודדים באלפי תאים בבת אחת. פרופ' עידו עמית מהמחלקה לאימונולוגיה במכון הוא אחד מחלוצי שיטה זו. ריצוף אר-אן-איי – המידע הגנטי בפעולה – מאפשר לראות מה עושים התאים, וריצוף תאים רבים בבת אחת מעניק לחוקרים את היכולת לבצע ניתוח מפורט ב"מערכת האקולוגית" עצמה.

שיטה זו מאפשרת לנו לשאול שאלות כגון: אילו תאים צפויים לפתח עמידוּת לטיפול? אילו מהם יובילו להתפתחות גרורות? שֶכֵּן, רק למעטים מתאי הגידול יש יכולת לעזוב את האתר הראשי, לנדוד בגוף, ולהסתגל לרקמה חדשה"

ד"ר תירוש ועמיתיו משתמשים בדגימות מגידולים שניטלו מיד לאחר ניתוח, והתאים מופרדים באופן מיידי לצורך ריצוף האר-אן-איי שלהם. "שיטה זו מאפשרת לנו לשאול שאלות כגון: אילו תאים צפויים לפתח עמידוּת לטיפול? אילו מהם יובילו להתפתחות גרורות? שֶכֵּן, רק למעטים מתאי הגידול יש יכולת לעזוב את האתר הראשי, לנדוד בגוף, ולהסתגל לרקמה חדשה", הוא אומר. יכולת זו, הוא מוסיף, נחשבת בדרך כלל לתוצאה של מוטציות בגנים של תאי הסרטן, אבל הוא סבור כי אין זה כך במרבית המקרים. למעשה, הדבר נובע משינויים אפיגנטיים – שאינם משנים את הגנים עצמם, אלא את הבקרה עליהם.

מחקר שנערך בשנת 2014, שבו תיארו ד"ר תירוש וחברי קבוצת המחקר את התאים השונים בסוג קטלני של סרטן המוח – גליומה, הוביל לגילויה של אוכלוסיית תאים קטנה בעלת קווי דמיון מסוימים לתאי גזע עצביים, בנוסף לשני הסוגים העיקריים של תאים סרטניים בגידולים אלו. ממצאים אלה תמכו ברעיון, שגידולים מסוג גליומה מכילים תאי גזע סרטניים אשר שורדים כימותרפיה וגורמים להישנות הסרטן. "עלינו לזהות תאים נדירים אך קטלניים אלה וללמוד לחסל אותם", הוא אומר.

במחקר אחר, שהתבסס על דגימות גידולים מחולי מלנומה, איפיינה קבוצת המחקר גידולים עמידים לתרופות, שנדמה היה כי חסר בהם מערך אופייני של שינויים – מעין "תוכנת עמידוּת" – שמצאו מדענים בסוגים אגרסיביים יותר של גידולים עמידים לתרופות. הקבוצה גילתה, כי לגידולים אלה דווקא יש "תוכנת" עמידוּת לתרופות, אבל רק במספר קטן של תאים. ד"ר תירוש מציין, כי רוב השיטות המשמשות כיום לטיפול אינן רגישות דיין ואינן מאפשרות לגלות תאים נדירים אלה, אף שייתכן כי הם האחראים להתפתחות העמידות.

במחקר האחרון שלו, שדווח בכתב-העת המדעי Cell, ערכו תירוש וחוקרים נוספים בארצות הברית ניתוח של דגימות סרטן הראש והצוואר, והראו שדבר כה בסיסי - כמו מיקומו של התא בגידול - עשוי להיות בעל משקל מכריע בהתפתחות גרורות בעתיד. תאים הנמצאים בשוליים החיצוניים של הגידול לרוב נטו יותר להפגין סימנים אפיגנטיים מוקדמים, אשר לימדו כי ביכולתם להפוך לתאים מסוג אחר – אותו שינוי המאפשר לתא לנדוד בגוף. ממצא זה מצביע על האפשרות לפתח דרך לעצור את התהליך שבמהלכו הופכים "תאי קצה" כאלה לסוג אחר של תאים בטרם הנדידה.

במעבדתו במכון ממשיך ד"ר תירוש לשתף פעולה עם הקבוצות בארצות הברית, וכן עם בתי חולים בישראל, על מנת לבחון תאים בודדים בדגימות הנלקחות מחולים. המעבדה שלו משתמשת גם במודלים של תרביות רקמה כדי לשחזר את מיגוון התאים הרחב אשר קיים בדגימות מחולים. לאחר מכן בוחנים המדענים כיצד מבוקר המיגוון, ומגלים את התפקידים שממלאים תאים מסוגים שונים בתוך "מערכת אקולוגית" מעורבת.

משפחה של חוקרים

ד"ר תירוש סיים תואר שני ושלישי במכון ויצמן למדע בקבוצת המחקר של פרופ' נעמה ברקאי במחלקה לגנטיקה מולקולרית. הוא נשוי לד"ר רעות שמע, שביצעה את מחקר הדוקטורט שלה במעבדתו של פרופ' ידין דודאי במחלקה לנוירוביולוגיה. בזמן שהמתין שרעות תסיים את לימודיה, הוא עבד כחוקר בתר-דוקטוריאלי עצמאי במכון, ולאחר מכן יצאו בני הזוג עם שתי בנותיהם למחקר בתר-דוקטוריאלי במכון ברוד. בהמשך הפכה רעות ליועצת מדעית לחברות הון סיכון. אחותה התאומה, ד"ר אפרת שמע, הצטרפה באחרונה כמדענית בכירה למחלקה לבקרה ביולוגית של המכון.