ספר החוקים של התא

צופן החיים הבסיסי שמור אמנם בדי-אן-איי ומקודד את כל חלבוני גופנו, אבל שכבות קוד נוספות משלימות אותו ושולטות בהיבטים השונים של כלכלת החלבונים בתא – כמה חלבון לייצר, היכן ומתי. פרופ' ערן סגל וקבוצת המחקר בראשותו במכון ויצמן למדע פיענחו באחרונה אחת משכבות הקוד הכתובה בשפת אר-אן-איי, ומווסתת, בין היתר, את כמות החלבון המיוצרת בתא.

פרופ' סגל, חבר המחלקות למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית וביולוגיה מולקולרית של התא, עוסק בעשור האחרון בכתיבת "ספר החוקים" שעל-פיהם מתנהלת קשירה בין מולקולות אר-אן-איי שליח הנושאות את ה"מתכון" לייצור החלבונים, למקטעי אר-אן-איי קצרים בהרבה המכוּנים מיקרו-אר-אן-איי. מחקר רב מוקדש בשנים האחרונות למיקרו-אר-אן-איי ולפעילויות הבקרה שלו בתא, שאחת המרכזיות שבהן היא עיכוב או כיבוי מולקולות אר-אן-איי שליח – וכתוצאה מכך הפחתה בייצור החלבונים. מולקולת מיקרו-אר-אן-איי נקשרת לגדילי האר-אן-איי שליח הארוכים ב"אזורי הזנב" שלהם, המכונים UTR‏ '3. אורכם של אזורים אלו הוא כ-600-800 "אותיות" (כאורך הטקסט עד נקודה זו), והם עשויים להכיל אתרי קשירה מרובים. בעבר אמנם כבר זיהו מדענים, ובהם פרופ' סגל, כמה מהחוקים המרכזיים שעל-פיהם מתבצעת קשירה תקינה, אך הם לא הצליחו לפענח את כל החוקים השולטים בתהליך זה.

"ההבדל בין המחקר שביצענו לפני עשור למחקר כיום הוא, שאז יכולנו לחקור כעשרה, או לכל היותר, עשרים רצפים גנטיים, ובטכניקות שפיתחנו במחקר הנוכחי אנחנו יכולים לעבוד עם עשרות אלפי רצפים", אומר פרופ' סגל. "דבר זה מאפשר לנו לבחון כמה שאלות מכריעות. למשל, אמנם ידענו שהוספת 'אותיות' או 'מילים' מעבר ל-14 הראשונות ב-UTR‏ '3 ממלאת תפקיד בקשירת מיקרו-אר-אן-איי, אבל לא היה ברור כיצד הן מעורבות בתהליך".

למחקר זה עשויות להיות השלכות רבות, היות שבמחלות רבות, כולל סוגי סרטן שונים, כרוכות שגיאות בבקרה של המיקרו-אר-אן-איי על האר-אן-איי שליח"

איליה סלוצקין, תלמיד מחקר בקבוצה של פרופ' סגל, תיכנן אלפי מולקולות אר-אן-איי שליח בעלות רצפי UTRs‏ '3 מלאכותיים – כל אחת עם מוטציות שונות – כך שלא תתקיים התאמה מלאה ומדויקת של רצפי הקשירה למולקולות המיקרו-אר-אן-איי. המולקולות המהונדסות הוכנסו לתאים אנושיים, והחוקרים בדקו את השפעתן על ייצור החלבון. בעקבות אי-התאמה שגרמה תקלה במנגנון הבקרה הסיקו החוקרים, כי האותיות או רצף האותיות שהשתנו הם חיוניים לקשירה נכונה. התוצאות נמדדו וכומתו, כך שהחוקרים יכלו לא רק לשאול "האם זה חשוב?", אלא גם "עד כמה זה חשוב?"

הניסויים איפשרו לחוקרים לנסח את החוקים השולטים במיקרו-אר-אן-איי, ולענות על מספר שאלות – אילו מולקולות מיקרו-אר-אן-איי פועלות על אילו רצפים, אילו מבנים "שניוניים" ממלאים תפקיד בקשירה, ואילו מולקולות מיקרו-אר-אן-איי הן המוצלחות ביותר בקשירה ל"זנבות" ה-UTR‏ '3. קבוצת המחקר גילתה גם, כי שינוי רצפים בקוד מאפשר להם להגביר או להפחית את רמת הדיכוי של ייצור החלבון עד פי 50.

על בסיס ממצאים אלה, פיתחו פרופ' סגל וחברי הקבוצה אלגוריתמים שאיפשרו לבצע תחזיות בנוגע לקשירת מיקרו-אר-אן-איי. בסדרת ניסויים חדשה בדקו החוקרים את התחזיות, ומצאו כי בהתבסס על ידיעת רצף ה-UTR‏ '3 בלבד מאפשרים האלגוריתמים לחזות בדייקנות מרשימה את הדרכים שבהן מיקרו-אר-אן-איי ייקשרו לגדילי האר-אן-איי שליח. תוצאות המחקר פורסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Nature Communications.

"למחקר זה עשויות להיות השלכות רבות, היות שבמחלות רבות, כולל סוגי סרטן שונים, כרוכות שגיאות בבקרה של המיקרו-אר-אן-איי על האר-אן-איי שליח", אומר פרופ' סגל. "כתיבת 'ספר חוקים' מקיף בקשר לקשירת המיקרו-אר-אן-איי אל אזורי ה-UTR‏ '3 מאפשרת לנו, בין היתר, לצמצם במידה ניכרת את מספר המוטציות ברצפים אלה, שעלולות להיות רלבנטיות למחלה".