האם השמועות על מוות תאי היו מוגזמות?

"השמועות על מותי היו מוגזמות ביותר", הגיב לפי האגדה הסופר האמריקאי מארק טוויין לאחר שנפוצו ידיעות כי הוא אינו בין החיים. בדומה לסיפור המשעשע, מבקש פרופ' דוד ולך מהמחלקה למדעים ביומולקולריים של מכון ויצמן למדע לבחון במלוא הרצינות האם ה"שמועות" על המצבים בהם מתקיים מוות תאי מתוכנת הינן מדויקות. "עלינו לשקול מחדש את זהות המצבים בהם מוות תאי מתוכנת מהווה חלק מפעילות המערכת החיסונית ", הוא כותב במאמר דעה לכתב-העת המדעי Immunity.

פרופ' ולך מסתמך במאמר על מחקרים של מדענים אחרים, וכן על יותר משלושה עשורים של מחקר שלו עצמו. בשנות השמונים היה פרופ' ולך בין הראשונים שבודדו את המולקולה TNF (ראשי תיבות של tumor necrosis factor) הגורמת למוות תאי מתוכנת, ומשחקת תפקיד מפתח במנגנוני ההגנה של המערכת החיסונית, אך עשויה להוביל לעיתים לדלקת בלתי מבוקרת. פרופ' ולך גילה גם שתי מולקולות שחוסמות את  פעילותו של  TNF– ממצאים אשר הובילו לפיתוח תרופות פורצות דרך למחלות דלקתיות כרוניות כגון דלקת מפרקים שגרונית, פסוריאזיס ומחלות המעי הדלקתיות – מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית. כיום פרופ' ולך הוא בין המדענים המובילים החוקרים את החלבון MLKL, המשחק תפקיד מפתח בתוכנית מוות תאי הנקראת נקרופטוזיס. במארס 2018 זכה פרופ' ולך על מחקריו החלוציים בפרס יוקרתי על שם פול ארליך ולודוויג דרמשטטר.

למה בעצם נדרשת הערכה מחדש לשכיחות של מוות תאי מתוכנת בתהליכי הגנה של המערכת החיסונית?

"הידע שלנו על מוות תאי מתוכנת מתבסס ברובו על מקור מידע שעלול להיות מטעה. מכיוון שתאים אשר מתים בצורה מתוכנתת מסולקים מהגוף מיד לאחר מותם, קשה לתעד את קיומו של מוות כזה בגוף. לכן אנו נאלצים להסתמך על מחקרים שנעשים מחוץ לגוף (ex vivo) בכלי מעבדה, אך אלה אינם מספקים תמונה מלאה על תפקידו ושכיחות קיומו של מוות תאי בגוף החי (in vivo). חשוב לזכור כי בגוף שלנו, מוות תאי מתוכנת הוא רק חלק מתוכניות פעולה רחבות יותר, שבמסגרתן 'הוצאה להורג' אינה בהכרח הפתרון המועדף. במאמר הדעה שלי ב-Immunity, אני מביא לכך דוגמאות משני תחומים: הראשונה מתמקדת בתפקיד של מוות תאי מתוכנת הנקרא אפופטוזיס בהתפתחות תאים של המערכת החיסונית הקרויים לימפוציטים, והשנייה במסקנות ממחקרים שלנו על נקרופטוזיס – סוג אחר של מוות תאי שבו נפרץ קרום התא ולכן הוא עשוי להיות מלווה בדלקת. נושא זה נחקר רבות במעבדה שלי בשנים האחרונות, במיוחד על ידי שלושה תלמידי מחקר מקוריאה: טא-בונג קאנג, סאונגמין יון וג'ו-סאונג ג'ונג.

"כשמדענים רואים דלקת ומבחינים בהפעלתן של מולקולות העשויות לגרום לנקרופטוזיס, הם מניחים כי אכן התרחש נקרופטוזיס, וכי הוא זה שגרם לדלקת. אך ממצאים במעבדתי ובמעבדות אחרות מראים כי לא תמיד כך הדבר. המנגנונים של מוות תאי מתוכנת משתתפים בתגובה של המערכת החיסונית בצורה מדודה. המולקולות שגורמות לנקרופטוזיס יכולות גם להוביל לדלקת מבלי להרוג את התאים; מבחינתן מוות תאי הוא מוצא אחרון. במובן זה פועל הגוף כמו מערכת המשפט של מדינה שיש בה עונש מוות. אי אפשר לומר כי מערכת זו רק מוציאה אנשים להורג, שכן היא גוזרת גם עונשים קלים יותר ומציעה אמצעי שיקום, ונוקטת בעונש מוות רק כאשר כלו כל הקצין. כך גם בגוף – מוות תאי אינו מטרה בפני עצמה אלא רק חלק מרפרטואר עשיר יותר".

הידע שלנו על מוות תאי מתוכנת מתבסס ברובו על מקור מידע שעלול להיות מטעה. מכיוון שתאים אשר מתים בצורה מתוכנתת מסולקים מהגוף מיד לאחר מותם, קשה לתעד את קיומו של מוות כזה בגוף" 

אילו ממצאים הובילו למסקנה זו?

"מחקרים רבים, כולל במעבדה שלי, הראו כי לחלבונים שגורמים למוות תאי או חוסמים אותו, יש לעיתים קרובות 'אישיות כפולה'. למשל, בתחילת המחקר על TNF סברו כי הוא רק הורג תאים, אך מעבדתי הייתה הראשונה לעמוד על כך שהוא משפיע על תאים גם בדרכים אחרות. דוגמה נוספת היא החלבון קספאז-8 שהתגלה במעבדתי. מצאנו תחילה כי הוא גורם לאפופטוזיס, אך מאוחר יותר אנו ומדענים אחרים גילו כי הוא גם אחראי על בקרה של פעולות נוספות, ובהן בלימת נקרופטוזיס; כאשר חוסמים פעולה זו, התוצאה היא דלקת ולפעמים גם נקרופטוזיס. מצאנו גם כי קספאז-8 יכול לשלוט בדלקת בצורה ישירה יותר, לא באמצעות נקרופטוזיס. לכן כאשר תאים נדבקים בחיידקים או בנגיפים אשר חוסמים את קספאז-8, יכול הזיהום לגרום לדלקת מבלי להרוג את התא המזוהם. מחקרים בעכברים מראים כי כשמנטרלים את קספאז-8, מתפתחת דלקת חמורה. תחילה חשבו כי דלקת זו נגרמת תמיד בשל נקרופטוזיס. אך מחקר שפירסמנו לפני כמה חודשים הראה כי גם כשמונעים את ביטויו של אנזים הנקרא RIPK3, שהינו נחוץ לנקרופטוזיס, עדיין מתפתחת בעכברים אלה רמה מסוימת של דלקת.

"באחרונה גילינו 'אישיות כפולה' של מולקולה נוספת – החלבון MLKL המעורב בנקרופטוזיס. חלבון זה הורג תאים בכך שהוא מחורר את הקרום שלהם, אך הראינו כי הוא מבצע בתא גם תפקידים שאינם קטלניים, וכך יכול להוביל לדלקת מבלי לגרום למוות של התא".

אם אנו מוצאים סכינים וכתמי דם במקום מסוים, לא נוכל לדעת אם מדובר בזירת פשע או באתר שבו נעשה ניסיון לבצע ניתוח מציל חיים. אחרי הכל, הגוף גורם לדלקת על מנת למנוע נזק, למשל, התפשטות זיהום"

כלומר, נוכחות כלי הרג בזירה לא מעידה בהכרח על פשע?

"בדיוק כך. אם אנו מוצאים סכינים וכתמי דם במקום מסוים, לא נוכל לדעת אם מדובר בזירת פשע או באתר שבו נעשה ניסיון לבצע ניתוח מציל חיים. אחרי הכל, הגוף גורם לדלקת על מנת למנוע נזק, למשל, התפשטות זיהום".

אם כך, כיצד ניתן להגיע להערכה מדויקת יותר לגבי תפקידו של מוות תאי מתוכנת?

"קודם כל, חשוב להיות מודעים לבעיה. כלומר, להבין שהדעה הרווחת כיום על זהותם של המצבים בהם מתקיים מוות זה מבוססת על נתונים לוקים בחסר. ברגע שנסכים על כך, צריך לחשוב על כלים טובים יותר להערכה של מידת קיומו של מוות תאי במצבים שונים בגוף החי. למשל, צריך למצוא דרכים לעיכוב סילוקם של תאים לאחר מותם מהגוף, כדי שאפשר יהיה לערוך ניסויים עם מעקב מדוקדק אחרי תאים אלה, וכן לפתח דרכים לבצע דימות של המוות עצמו ושל המולקולות הלוקחות חלק בתוכניות מוות שונות".

למה בכלל חשוב לדעת אם התרחש מוות תאי מתוכנת?

"ראשית, עיקר ייעודו של המחקר הביולוגי הוא ההבנה של מה באמת קורה בגוף. יתר על כן, מוות תאי מעורב בפעילותה של המערכת החיסונית במחלות רבות, אשר פוגעות במיליארדי בני אדם. הבנה מדויקת יותר של הקשר בין תהליכים אלה לבין מוות תאי עשויה להוביל לטיפולים טובים יותר. למשל נקרופטוזיס, אשר מוביל לדלקת, מתרחש בשבץ מוחי, בהתקפי לב, בזיהומים ויראליים ובמחלות רבות אחרות. אך המנגנונים האחראים לנקרופטוזיס גורמים במחלות אלה גם לדלקת ללא מוות תאי. הגישה לפיתוח תרופות חדשות תהיה שונה לגמרי בשני מקרים אלה – עם מוות תאי או בלעדיו. אם הדלקת נגרמת בשל מוות תאי, אנחנו צריכים לבלום את המוות, אך אם אין כך הדבר, יש לכוון את התרופות לתיפקודים הלא-קטלניים של המולקולות המעורבות בנקרופטוזיס".